que APOPTOSIS QUE SEÑALA el 1The Walter de Andreas Strasser1, de Liam O'Connor1, y de Vishva M. Dixit2 y a instituto de la investigación médica, Melbourne, Australia de Eriza Pasillo; E-mail: strasser@wehi.edu.au 2Genentech incorporó, San Francisco del sur, California 94080; E-mail: la muerte de la célula de las palabras claves de dixit@gene.com,
familia de la proteína Bcl-2, familia del receptor del factor de la necrosis del tumor, proteasas del cisteína,
desarrollo
Apoptosis abstracto, un proceso fisiológico para matar a las células, es crítica para el desarrollo y la función normales de organismos multicelulares. Las anormalidades en control de la muerte de la célula pueden contribuir a una variedad de enfermedades, incluyendo cáncer, autoinmunidad, y desórdenes degenerativos. El señalar para el apoptosis ocurre con los caminos independientes múltiples que son iniciados de accionar acontecimientos dentro de la célula o fuera de la célula, por ejemplo, por la ligadura de los receptores de la muerte. Todo el apoptosis que señala caminos converge en una maquinaria común de la destrucción de la célula que es activada por una familia de los proteasas del cisteína (caspases) que hienden las proteínas en los residuos del aspartato. El desmontar y el retiro de células condenadas es logrado por el proteólisis de componentes celulares vitales, de la degradación de la DNA, y de la fagocitosis por las células vecinas. Este artículo repasa el conocimiento actual del apoptosis que señala, enumera varias preguntas acuciantes, y presenta un modelo de la novela para explicar las interacciones bioquímicas y funcionales entre los componentes de la maquinaria reguladora de la muerte de la célula.
CONTENIDO FONDO E HISTORIA: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 218 CAMBIOS MORFOLÓGICOS Y MOLECULARES DURANTE APOPTOSIS: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 218 LOS JUGADORES PRINCIPALES EN APOPTOSIS: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 219 Caspases: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 219 Proteínas Del Adaptador: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 220 La Familia Del Receptor Del Factor De la Necrosis Del Tumor: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 222 La Familia Bcl-2: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : EL SEÑALAR DE 224 APOPTOSIS: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 226 APOPTOSIS Y FISIOLOGÍA NORMAL: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 228 APOPTOSIS Y ENFERMEDAD: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 230 Un MODELO PARA La ACCIÓN BIOQUÍMICA De la FAMILIA BCL-2: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 233 CONCLUSIONES Y PERSPECTIVA: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 236 0066-4154/00/0707-0217/$14.00 217 218 FONDOS E HISTORIAS del ¥ DIXIT del ¥ O'CONNOR de STRASSER
Historia
El número de células en un órgano son determinadas por los índices de la inmigración de la célula, de la división de célula, y de la muerte de la célula (1). El fenómeno de la muerte fisiológica de la célula se ha descubierto independientemente varias veces sobre los últimos 150 años (2-4). El impacto de este proceso en la producción y el homeostasis de la célula fue reconocido extensamente, sin embargo, solamente después del descubrimiento que la muerte de la célula en organismos multicelulares está conforme al control genético (5, 6) y después de que la demostración que las anormalidades en la regulación de la muerte de la célula pueden causar a enfermedades tales como cáncer (7, 8), autoinmunidad (9, 10), y posiblemente de los desórdenes degenerativos (11, 12). Toques de luz más recientes en la investigación del apoptosis incluyen el descubrimiento de los receptores y de sus ligandos (13- 15) de la muerte, la definición del apoptosis separado que señala caminos, y la identificación de los componentes de la maquinaria efectora y de sus funciones bioquímicas (14, 16-18) de la muerte común de la célula.
Los CAMBIOS MORFOLÓGICOS Y MOLECULARES DURANTE análisis microscópico del electrón de APOPTOSIS han identificado los cambios morfológicos que ocurren durante apoptosis, incluyendo la condensación del cromatina, la contracción citoplásmica, y la membrana del plasma blebbing (3, 19). Estos estudios también han observado que, durante los primeros tiempos del apoptosis, ningunos cambios visibles ocurren en los mitocondria, el retículo endoplasmico, o el aparato de Golgi. Sin embargo, otros han divulgado más recientemente la hinchazón de la membrana mitocondrial externa (20) y del lanzamiento del cytochrome c (21, 22) y apoptosis-inducir el factor, un flavo proteína oxidoreductasa-relacionado (23), del espacio mitocondrial del intermembrana. Varios modelos competentes se han propuesto para explicar cómo estos acontecimientos se podrían implicar en la regulación del apoptosis, y éstos se discuten abajo. Los cambios moleculares inducidos durante apoptosis incluyen la hendidura internucleosomal de la DNA (24) y el randomizacion de la distribución del fosfatidil serina (picosegundo) entre los prospectos internos y externos de la membrana del plasma (25). Las técnicas basadas en la detección de algunos de éstos cambian, por ejemplo el terminal deoxinucleotidiltransferasemediato la incorporación de nucleótidos etiquetados en las roturas de la DNA (26), el mancharse del picosegundo superficie-expuesto célula con el anexin V (27), y la detección de células con el contenido evidente de la DNA del subdiploide manchándose con los tintes que intercalan de la DNA (28), ahora es herramientas estándares para demostrar apoptosis. Estos cambios morfológicos y moleculares son sacados por una amplia gama de los estímulos fisiológicos o experimentales aplicados de la muerte y observados en células de tipos y de especies diversas del tejido fino. Esto es constante con la idea que el independiente que señala caminos converge en una maquinaria efector de la muerte común que evolucionaría se conserve (29-31).
APOPTOSIS QUE SEÑALA 219 que
LOS JUGADORES PRINCIPALES EN apoptosis
Avances recientes de APOPTOSIS han conducido a la identificación de cuatro grupos funcionales importantes de moléculas implicadas en accionar y afectar el proceso apoptosis. Éstos son los caspase, las proteínas del adaptador, que controlan la activación de los caspase del iniciador, de los miembros de la familia estupenda del receptor del factor de la necrosis del tumor (TNF) (TNF-R), y de los miembros de la familia Bcl-2 de proteínas.
Caspase
Un grupo de cisteínas de proteasas, ahora llamado los caspase (17, 32), es esencial para la muerte programada de la célula en una variedad de la especie (33, 34). La actividad del proteasa del cisteína se puede detectar en todas las células que experimentan apoptosis, sin importar su origen o el estímulo de la muerte. La proteína Ced-3 codifica un proteasa aspartate-especi'fico del cisteína (35, 36) que sea esencial para todas las muertes de la célula somática que ocurran durante el desarrollo normal en los elegans de Caenorhabditis (31). Los ratones que carecían caspase-3 o caspase-9 han aumentado números de neuronas en el cerebro, y sus linfocitos son parcialmente resistentes a algunos estímulos apoptosis (37-40). Por otra parte, la expresión transgénica de la proteína p35, un inhibidor potente del baculovirus de todos los caspases sabidos (41), previene muerte de desarrollo programada de la célula en elegans de la C. y melanogaster del drosofila e inhibe apoptosis en una variedad de las líneas de la célula mamífera (42-45). Es por lo tanto más allá de duda que los caspases no son simplemente responsables de la degradación de substratos celulares durante la etapa del extremo del apoptosis, pero es reguladores críticos de la iniciación de la muerte de la célula. Por lo menos 14 caspase se han identificado en los mamíferos (32-34; Cuadro 1). Estas enzimas reconocen adornos del tetra péptido e hienden sus substratos en el lado carboxilo de un residuo del aspartato. Los caspase individuales tienen especificidades distintas del substrato que sean determinadas por el patrón de aminoácidos contracorriente desde el sitio de la hendidura (las posiciones P2-P4; 34). Caspase se sintetizan como cimógenos, que tienen actividad enzimática intrínseca muy baja. Las enzimas completamente activas son heterotetramers integrados por dos subunidades idénticas _ del kDa 20 más dos subunidades idénticas _ del kDa 10 (46-48). Estas subunidades se pueden producir por hendidura caspase-mediada. Hay evidencia de que la agregación por lo menos de algunos cimógenos del caspase es suficiente promover el uno mismo-procesar (49-51). Los caspase supuestos del iniciador (e.g. caspase-8 y caspase-9) comienzan una avalancha de actividad de aumento del caspase por los caspase efector supuestos de proceso y que activan (34). Algunos caspase, particularmente caspase efector, hienden y hacen inactivo ciertas proteínas celulares vitales, tales como enzimas de la reparación de la DNA, lamín, gelsolina, MDM2 (un inhibidor de p53), y kinasa de proteína C _ (17, 34). Hay también las enzimas que se pueden activar directamente o indirectamente por proteólisis caspase-mediado. Ciertos caspase (e.g. caspase-3) pueden quitar un dominio regulador negativo del kinasa de proteína del kinasa p21-activated 2, y éste se piensan para accionar la membrana del plasma blebbing (52). El dNase caspase-activado (cad) es hecho inactivo normalmente atando a un inhibidor, iCAD [también llamado el factor de la fragmentación de DNA (DFF)
220 cuadro 1 comparación estructural del ¥ DIXIT del ¥ O'CONNOR de STRASSER de las favorable-enzimas del caspase y de la especificidad del substrato de los caspase. Los sitios de la hendidura del aspartato entre las subunidades grandes (las barras abiertas) y pequeñas (de las barras teñidas) se indican. El sitio de la hendidura del aspartato de **, no se conoce. Se demuestran los dominios efectores de la muerte (DED) y los dominios del reclutamiento del caspase (TARJETA). Se demuestran los caspase humanos 1-10, los caspase del ratón 11-14, y los elegans Ced-3 de la C.. (53-55) ]. Durante apoptosis, iCAD es hendido por caspase, y éste conduce al lanzamiento del endonucleasa activo, que produce la hendidura internucleosomal característica de la DNA.
Las proteínas del adaptador las proteínas del adaptador son los acoplamientos entre los efectos de la muerte de la célula, los caspases, y los reguladores de la muerte de la célula, los receptores de la muerte, y los miembros de la familia Bcl-2. Estos acoplamientos toman la forma de asociaciones físicas entre los miembros de las tres clases de moléculas, con las proteínas del adaptador formando los puentes entre los caspase y los reguladores por aguas arriba del apoptosis. Las asociaciones entre las proteínas del adaptador y los caspase o los miembros de la familia de TNF-R característico son mediadas por interacciones homotipico entre los dominios conocidos como el dominio de la muerte (DD), el dominio efector de la muerte (DED), y el dominio del reclutamiento del caspase [ TARJETA (14, 56; Cuadro 2) ].
APOPTOSIS QUE SEÑALA 221
el cuadro 2 proteínas del adaptador, demostrando los dominios de la muerte (DD), los dominios efector de la muerte (DED), y los dominios del reclutamiento del caspase (TARJETA). Apaf-1 y Ced-4 han conservado dominios del aTPasa, y Apaf-1 también tiene repeticiones WD40 en su término de C. FLIPL inhibe la activación mediada FADD de caspase-8. La DD es una región en la parte citoplásmica de CD95 y de miembros relacionados de la familia de TNF-R, tan bien como las moléculas del adaptador tales como mediador de la proteína del dominio de la muerte Fas-que se asocia de la proteína receptor-inducida del dominio de la toxicidad (FADD/MORT1), de la muerte de TNF-R1-associated (TRADD), y de la proteína receptor-que obra recíprocamente (RASGÓN). Después de cross-linking de un miembro de la familia de TNF-R que contiene una DD, las interacciones homotipico entre su DD y la del adaptador permiten la agregación y la activación (57-60) del caspase. El reclutamiento y la agregación ellos mismos de Caspase son mediados por otro dominio encontrado en moléculas del adaptador, el DED. Así como una DD, FADD tiene un DED. Las repeticiones en tándem de DEDs están también presentes en los favorable-dominios de los cimógenos del caspase 8 y 10. Cross-linking de la lata CD95 del resultado por lo tanto en la agregación pro-caspase-8 y de la activación con FADD. El señalar de la muerte receptor!FADD!caspase-8 se puede bloquear por las moléculas de la proteína de FLICE inhibidora (TIRÓN), que previenen el reclutamiento y la activación de pro-caspase-8 (61-67). Hay dos formas del empalme de TIRÓN. La forma más larga, más abundante, FLIPL, se asemeja de cerca a pro-caspase-8 pero carece los residuos dominantes en el sitio catalítico y otras regiones que se piensan para contribuir al atascamiento del substrato. La forma más corta, MUEVE DE UN TIRÓN, consiste solamente en los dos dominios de DED. No todos los caspase del iniciador contienen un DED, apenas pues no todos los caspase del iniciador se activan con cross-linking de TNF-R. Pro-caspase-9 y pro-caspase-2 mamíferos, así como los elegans Ced-3 de la C., contienen CARDs, que están también presentes en sus adaptadores específicos Apaf-1 y Ced-4. Por un mecanismo caracterizado tan a fondo como que de la activación caspase-8 con CD95, estímulos apostólico que son controlados por los favorables-apoptosis miembros del resultado de la familia Bcl-2 en la activación de Apaf-1-mediated de caspase-9 (16).
222 la familia del receptor del factor de la necrosis del tumor
los miembros de la familia de TNF-R tiene acción pleiotropico. Dependiendo del tipo de la célula y de las otras señales que la célula recibe, estos receptores pueden accionar la proliferación, la supervivencia, la diferenciación, o la muerte (13-15). Estos receptores son activados por un grupo de los ligandos estructural relacionados que pertenecen a la familia del ligand de TNF (cuadro 3). La mayoría de estos ligands se sintetizan como trimers membrana-anclados, y aparece que el cross-linking extenso del receptor está requerido para señalar (68-70). CD95 (también llamados fas o APO-1) y TNF-RI, así como algunos otros miembros de esta familia, contienen una región citoplásmica, la DD, que es esencial para inducir el apoptosis (71, 72). Refieren a los miembros de esta subfamilia a veces como receptores de la muerte. Mucho también se ha aprendido sobre otros ligando muerte-que inducían y sus receptores. TRAIL/APO-2L (ligando apoptosis-que induce TNF-relacionado; El RASTRO) induce apoptosis preferencial en células transformadas, y en contraste con otros ligando muerte inducida, se expresa en una amplia gama de los tejidos finos (73). Cuatro receptores para TRAIL/APO-2L se han identificado (señalado DR4, DR5, DcR1, y DcR2 o TRAIL-R1-TRAIL-R4), pero solamente DR4 y DR5 puede accionar apoptosis. DcR1 y DcR2 carecen el intracelular y las regiones del transmembrana o el dominio de la muerte, respectivamente, y por lo tanto no pueden inducir la muerte de la célula (74-78). Estos receptores pudieron actuar como las trampas y de tal modo inhiben citotoxicidad de TRAIL/APO-2L-mediated. Un receptor de la trampa para FasL (DcR3) también se ha encontrado para ser sobre expresado en los tumores del pulmón y de los dos puntos (79). Un solo receptor para la proteína receptor-relacionada del ligando APO-3, llamado DR3, el apoptosis-mediar de APO-3, de TNF (VAGABUNDO), WSL-1, o linfocito asociados el receptor de la muerte (MANTECA DE CERDO), se ha descubierto (80-84). Los experimentos con los inhibidores específicos del caspase o los fibroblastos embrionarios de ratones caspase-deficientes demostraron que caspase-8 es esencial para DR4 -, DR5 -, y el apoptosis de DR3-transduced (74, 75, 77, 85, 86). Es polémico si estos receptores activan caspase-8 con FADD y/o TRADD o si utilizan actualmente los adaptadores desconocidos (77, 87-90). Los miembros de la familia de TNF-R pueden también activar los reguladores NF-_B del transcripción de iones y el kinasa de junio (JNK). El señalar a través de TRADD y del RASGÓN de los kinasas, NF-_B-induciendo el kinasa (NIK), el kinasa de I_B (IKK _), e IKK _ culmina en el fosforizacion y la degradación del I_B familia de NF-_Binhibitors. Las señales a través de las moléculas de TRAF activan JNK por un mecanismo actualmente desconocido (14, 15). Los experimentos con los ratones que son deficientes en RASGÓN o el factor receptor-asociado 2 (TRAF2) de TNF demostraron que estas señales promueven la supervivencia más bien que el apoptosis de la célula, constantes con un papel anti-apoptosis de los caminos de NF-_B y de JNK (91- 93). Asombrosamente, FADD es no solamente necesario para el apoptosis receptor-inducido muerte pero también desempeña un papel esencial en la proliferación mitogena-inducida de los linfocitos de T (94, 95). La naturaleza de este crecimiento de la célula que señala camino no se sabe, sino que se predice para no implicar NF-_B y JNK (96).
APOPTOSIS QUE SEÑALA 223 el cuadro 3 comparación estructural de los miembros de la familia del receptor de TNF. Las regiones ligando-que atan extracelulares de los receptores son caracterizadas por números variables de repeticiones cisteína-ricas. Los receptores de la muerte contienen un dominio de la muerte en su región intracelular, que es esencial para señalar del apoptosis. Los receptores DcR1 y DcR2 de la trampa compiten con DR4 y DR5 para que el atar SE ARRASTRE, y DcR3 es un receptor soluble para FasL. Los miembros de la familia del receptor de TNF funcionan como los trímeros y los multimers de trímeros, pero para el motivo de la simplicidad, se demuestran las solas cadenas del polipéptidos. Todas las proteínas demostradas son mamíferas, excepto CAR1, cuáles son del pollo. 224 cuadro 4 comparación estructural del ¥ DIXIT del ¥ O'CONNOR de STRASSER de los miembros de la familia de la proteína Bcl-2.
La familia Bcl-2 de proteínas se puede dividir en dos subgrupos, los que inhiban apoptosis y los que lo realcen. Las regiones numeradas 1-4 indican los dominios de la homología de BH1-4 Bcl-2. Los dominios del transmembrana (TM) se indican en gris. Solamente los aminoácidos del C-terminal 200 de Mcl-1 se demuestran. Han descubierto a la familia Bcl-2 un número de proteínas con semejanza estructural a Bcl-2, el inhibidor prototípico del apoptosis, durante los últimos 5 años (16). El Bcl-bcl-xL mamífero (97), los elegans Ced-9 (104) de Bcl-w (98), de A1/Bfl-1 (99, 100), de Mcl-1 (101), y de Boo/Diva (102, 103), de la C., y un número de homólogos virales también promueven supervivencia de la célula y tienen tres o cuatro regiones con aminoácido extenso ordenan semejanza con Bcl-2 (regiones BH1-BH4 de la homología Bcl-2). Los miembros más distante relacionados de la familia, incluyendo Bax mamífero (105), Bcl-xS [ una variante del empalme del gene del bcl-x (97) ], Bak (106-108), y Bok/Mtd (109) contienen 2 o 3 regiones de BH y realzan apoptosis bajo condiciones de la tensión. Los inductores más potentes de la muerte de la célula son un grupo de las proteínas que poseen solamente una región BH3 y no llevan de otra manera ninguna semejanza a la familia Bcl-2 o a ninguna otra proteína actualmente sabida (cuadro 4). Este grupo de favorables-apoptotic moléculas incluye los elegans mamíferos Egl-1 (118) del malo (110), de Bik/Nbk (111, 112), de la oferta (113), de Hrk/DP5 (114), de Bim/Bod (115, 116), y del negro (117) y de la C.. Los miembros Favorables-apoptosis y anti-apoptosis de la familia de la proteína Bcl-2 pueden obrar recíprocamente físicamente (119), pero es actualmente desconocido si esta interacción ocurre en la forma de dimers o como parte de un conglomerado de moléculas (véase abajo).
APOPTOSIS QUE SEÑALAN a 225
muchos miembros de la familia Bcl-2 tienen una región conservada del transmembrana del C-terminal. Esta región localiza las proteínas al prospecto externo del sobre nuclear, de la membrana mitocondrial externa, y del retículo endoplasmico (120-126). Los estudios subcelulares de la localización por microscopia electrónica y el fraccionamiento bioquímico han establecido que el bulto de la proteína Bcl-2 está en el aspecto citosolico de estas membranas. La localización subcelular similar se ha divulgado para el Bcl-bcl-xL, A1, Mcl-1, Bax, y Bak (127-131). Los miembros de la familia Bcl-2 que carecen naturalmente una región o un mutante predicha del transmembrana forman en cuál se suprime puede inmóvil localizar a estas membranas, no obstante a menos eficientemente, indicando que los sitios intrafamiliar de interacciones están en estas membranas (132-134). Esta localización subcelular aparece ser fijada para algunos miembros de la familia, pero otras pueden cambiar su localización subcelular. Se ha divulgado que Bax es una proteína citosolico hasta que la célula se acciona para experimentar apoptosis, cuando se redistribuye a las membranas mitocondrial (135, 136). Es posible que tal redistribución subcelular puede ser un mecanismo de regular la actividad de los miembros de la familia Bcl-2. Notable poca semejanza total de la secuencia es necesaria para la función similar entre los favorables-apoptosis miembros de la familia Bcl-2. Porque todas las favorables-apoptosis proteínas descubiertas hasta ahora tienen una región BH3 y no todas las proteínas anti-apoteósico tienen esta región, esto puede ser una característica que define para las dos subfamilias. Por ejemplo Bik/Nbk, la oferta, Bim, y Hrk/DP5 tienen solamente el dominio BH3 en campo común, con todo todo es favorable-apopt otic cuando overexpressed, y todo el lazo a los miembros antiapoptosico de la familia Bcl-2 (111-114). Las características comunes limitadas de los favorables-apoptosis miembros de la familia Bcl-2 (todo lo que comparte es un dominio de 16-amino-acid BH3) pueden significar que cada uno tiene cierta actividad específica, tal como interacción con el específico contra la corriente que señala las moléculas, y que su función común es atar y poner los efectos en contra anti-apoptosis de sus ligands. Esto implica que los efectos bioquímicos de la familia Bcl-2 en apoptosis están mediados a través de los miembros anti-apoptosis. Esto tiene implicaciones importantes cuando un modelo de cómo la familia Bcl-2 puede regular apoptosis se sugiere, y éstos se discuten abajo. Los estudios del comparativo en líneas de la célula y en ratones transgénico han demostrado que los caminos al apoptosis que se puede inhibir por Bcl-2 se pueden también inhibir por el Bcl-bcl-xL, Bcl-w, A1, y Mcl-1. Semejantemente, los estímulos de la muerte que son insensibles a Bcl-2 son también insensibles a sus homólogos (98, 99, 137-139). La mayoría del decir, un transgenes bcl-bcl-xL podía substituir para bcl-2 en linfocitos de los ratones de Bcl-2-deficient (140). La existencia de varios genes que codifican las proteínas con la acción bioquímica similar permite la expresión de reguladores anti-apoptosis de una manera del tejido fino y esti'mulo-especi'fica. Esta idea es apoyada por los resultados que la expresión Bcl-2 se puede regular por los citokinas que señalan a través de los receptores que contienen la cadena de c (141, 142); A1 y Mcl-1 son inducidos por los factores colonia-que estimulan (143, 144); y la expresión Bcl-bcl-xL se puede regular por los mitogenos (145). La actividad de diversos favorables-apoptosis miembros de la familia Bcl-2 es controlada por modificaciones poste-de translación distintas. La actividad del malo se puede regular por el fosforilacion Uno-mediado del kinasa de Akt o de proteína (134, 146-148), oferta se activa con el proteólisis caspase-mediado (149, 150), y Bim es regulado por 226 el ¥ DIXIT del ¥ O'CONNOR de STRASSER que ata al complejo del motor de Dineino (151). Es por lo tanto posible que estas moléculas actúan como centinelas del daño celular en los sitios distintos y que diversos estímulos apoptosis inducen muerte de la célula activando a miembros distintos de la familia Bcl-2. la modificación Poste-de translacio'n no se limita a los favorables-apoptosis miembros de la familia Bcl-2. Bcl-2 y el Bcl-bcl-xL se han demostrado para ser regulados por el fosforilizacion (152-154), y Bcl-bcl-xL y Ced-9 puede ser los substratos del caspase (155, 156). La importancia fisiológica de modificaciones poste-de translación de los miembros anti-apoptosis de la familia Bcl-2 es actualmente confusa.
APOPTOSIS QUE SEÑALABA la penetración considerable en la naturaleza de la maquinaria efector de la muerte de la célula se ha derivado de estudios genéticos en elegans de la C. y de su comparación con resultados de experimentos genéticos y bioquímicos en células mamíferas. Todas las muertes de desarrollo programadas de células somáticas en elegans de la C. requieren tres proteínas: el caspase Ced-3, la proteína Ced-4 del adaptador, y Egl-1, favorable-apoptotic miembro de BH3-only de la familia Bcl-2. El Bcl-2 Ced-9 homólogo es necesario para la supervivencia de la célula (30, 31). las interacciones de la Protei'na-protei'na entre las proteínas Ced-3, Ced-4, Ced-9, y Egl-1 han hecho un acoplamiento directo entre los caspase, el brazo efector del camino de la muerte de la célula, y la familia de la proteína Bcl-2. El elemento que conecta entre los dos tipos de proteínas aparece ser Ced-4, y su homologo mamífero, Apaf-1, se piensa para satisfacer una función similar (157-162). Transgénico experimenta en los elegans de la C. (163) y el descubrimiento que el atar de Ced-9 a Ced-4 es esencial para su función de la supervivencia (158, 161, 164) implicó que Ced-4 actúa contracorriente desde o en paralelo al caspase Ced-3, y que Ced-9 actúa como inhibidor de Ced-4. Ced-4 puede atar simultáneamente al caspase Ced-3 y a Ced-9. Este mecanismo aparece ser conservado en mamíferos, porque el Ced-4 humano Apaf-1 homólogo puede atar a y activar los cimógenos humanos caspase-9, y esto se puede inhibir por Bcl-bcl-xL (165-168). Los experimentos con los ratones transgénico y del gene del golpe de gracia han demostrado que diversos caspase del iniciador, junto con sus adaptadores y reguladores específicos, están requeridos para el control y la ejecución de diversos estímulos de la muerte (cuadro 5). En timocitos y fibroblastos embrionarios, caspase-9 y su adaptador, Apaf-1, son necesarios para el daño de la DNA -, cortico esteroide -, y la matanza staurosporine-inducida de la célula, pero son prescindibles para CD95 (Fas/APO-1) - y el apoptosis de TNF-RI-translúcido (39, 40, 169, 170). En contraste, caspase-8 y su adaptador, FADD, son necesarios para el apoptosis de CD95- y de TNF-RI-transduced, pero son prescindibles para los otros caminos a la muerte de la célula (86, 94, 95, 171, 172). Bcl-2 y sus homólogos son inhibidores potentes de la muerte de la célula causados por la privación del factor del crecimiento, el daño de la DNA, o el tratamiento con los cortico esteroides o el estaurosporina, que requieren Apaf-1 y caspase-9. Inversamente, en por lo menos algunos tipos de la célula, particularmente linfocitos, Bcl-2 y sus homólogos son antídotos pobres al apoptosis translúcido con CD95 o TNF-RI (137, 138, 173, 174). Constante con estas observaciones, Bcl-2 y su
APOPTOSIS SEÑALANDO 227 el cuadro 5 caminos distintos al apoptosis converja en la activación de caspase. Apoptosis se puede inducir por el estímulo de esos miembros de la familia del receptor de TNF, que tienen un dominio de la muerte (e.g. CD95), o por una amplia gama de estímulos incluyendo retiro del factor del crecimiento. Estos caminos a la activación efector del caspase son distintos. La activación de Caspase-8-mediated de la favorable-apoptosis oferta de la proteína de BH3-only puede proporcionar un acoplamiento entre estos caminos en algunos tipos de la célula que los homologs se han demostrado para obrar recíprocamente con Apaf-1 y para evitar que active caspase-9 (167, 168). Sin embargo, la activación FADD-inducida de caspase-8 y el apoptosis no son bloqueados por estas moléculas anti-apoptotic (50, 96). Por lo tanto aparece que los mamíferos tienen dos mecanismos distintos para activar caspases effector. Uno es iniciado por las señales stress-inducido dentro de la célula, requiere Apaf-1 y caspase-9, y es regulado por la familia de la proteína Bcl-2. El otro es activado por CD95 y los receptores relacionados, requiere FADD y caspase-8, y no se puede bloquear por Bcl-2 o sus homólogos. Se ha divulgado que Bcl-2 puede inhibir el apoptosis del hepatocito causado por la inyección de anticuerpos a CD95 (175.176) y que los caminos de Bcl-2-insensitive y de Bcl-2-inhibitable que conducen de CD95 al apoptosis pueden coexistir dentro de la célula (177). Sin embargo, todos estos experimentos fueron realizados con los anticuerpos a CD95, y ahora se sabe que su acción no es idéntica a la de FasL (178). Es por lo tanto imperativo para reevaluar CD95 que señala en experimentos usando el ligando fisiológico (70). 228 la conexión posible del ¥ DIXIT A del ¥ O'CONNOR de STRASSER entre los caminos controlados por los miembros de la familia de TNF-R y ésos controlados por la familia Bcl-2 se ha identificado. Se ha demostrado que caspase-8 puede hender oferta, un miembro muerte-que inducia de la familia Bcl-2 (149, 150). Sin embargo, el apoptosis accionado con CD95 era inafectado en células linfoides de carecer de los ratones hecho una oferta, aunque las células del hígado eran refractarias al tratamiento del anticuerpo anti-CD95 (179). Estos resultados sugieren que, porque la activación proteolítico de la oferta ocurre río abajo de la activación del caspase, el punto de ninguna vuelta en el control del apoptosis, él pueda no ser esencial para la muerte de la célula en todos los tejidos finos, pero se pueda requerir para amplificar la cascada del caspase en células con cantidades bajas de caspase-8. Es probable que el camino CD95!FADD!caspase-8 esté de significación fisiológica. FADD y caspase-8 pueden ser coimmunoprecipitated con CD95 activado que señala los complejos (del DISCO) (59, 60), y pérdida de función de FADD o la inhibición de caspase-8 hizo los linfocitos de T y otras células totalmente resistentes al apoptosis de CD95-transduced (94, 95, 137, 171, 172, 174). ¡No está todavía clara si los tres CD95 más especulativos que señalan pathways-CD95!RIP!RAIDD!caspase-2, CD95!Daxx!ASK1!JNK!unknowncaspase, andCD95! El caspase de FLASH!unknown o adaptador-es de importancia fisiológica. Por ejemplo, Daxx fue encontrado para ser localizado exclusivamente en el núcleo (180, 181), y los ratones que carecían Daxx han realzado, más bien que suprimido, el apoptosis (182). Los estudios genéticos y bioquímicos en mamíferos y elegans de la C. han indicado que los miembros anti-apoptotic de la familia Bcl-2 mantienen las células vivas previniendo las proteínas del adaptador de Apaf-1/Ced-4-like de los cimógenos del caspase que activan. En elegans de la C., la muerte programada de la célula se suprime en los mutantes que carecen el gene egl-1, que codifica a favorable-apoptotic miembro de la familia de la proteína Bcl-2 con solamente un dominio BH3 (118). Por lo tanto aparece que la maquinaria de la muerte de la célula está activada cuando los favorables-apoptosis miembros de la familia Bcl-2 atan a los miembros anti-apoptosis y las proteínas del adaptador de Apaf-1/Ced-4-like para activar de tal modo libremente los cimógenos del caspase. Es importante determinarse qué transcripciones y mecanismos poste-de translación activan a favorables-apoptosis miembros de la familia Bcl-2, qué mecanismos que señalan convergen en las proteínas del adaptador, y cuáles la composición exacta del complejo apoptosomico la proteína muerte-que induce es. Los experimentos con los extractos de la célula han demostrado que el holocitocromo c y el dATP o el ATP promueven la activación de Apaf-1-mediated de pro-caspase-9 (183, 184). Además, el holocitocromo c se ha encontrado para emigrar de los mitocondria al citoplasma en las células que experimentaban apoptosis, y este proceso fue demostrado para ser activado por los miembros proapoptosico de la familia Bcl-2 y para ser obstaculizado por sus parientes anti-apoptosis (21, 22, 149, 150, 185). No está actualmente claro si este proceso es esencial para la iniciación de la cascada del caspase o actúa como amplificador (186; vea abajo).
APOPTOSIS Y LA FISIOLOGÍA NORMAL la literatura científica es llenos de ejemplos que demuestran que una gran cantidad de producto químico o de compuestos biológicos puede accionar apoptosis, en por lo menos un poco de célula mecanografía bajo ciertas condiciones. Esto se ha interpretado como evidencia que un estímulo dado es
APOPTOSIS QUE SEÑALA 229 fisiológico o clínico importante, pero éste no es a menudo el caso. Esta sección se concentra en esos estímulos apoptosis que sean los más relevantes a la fisiología, al desarrollo, y a la homeostasis normal del tejido fino. La muerte de la célula es crítica para el desarrollo animal. En mamíferos, algunas muertes de desarrollo de la célula son autónomas, significando que las favorables-apoptosis señales de las células vecinas no son necesarias para el fallecimiento de la célula condenada (187). En hecho se cree que, en muchas de estas muertes, las células vecinas proporcionan señales de la supervivencia y que la muerte de la célula es iniciada por el retiro de los factores del crecimiento y/o la pérdida del accesorio de la célula (188). Estos caminos a la muerte de la célula son referidos como muerte por la negligencia y se pueden a menudo, en muchos casos, bloquear por los miembros anti-apoptosis de la familia de la proteína Bcl-2 (189). Constante con esto, los ratones carecer Bcl-2 o BclxL exhibió defectos específicos en el organogénesis (190, 191). Otras muertes de desarrollo de la célula están por diseño y requieren apoptosis-inducir señales de las células vecinas (187). Los receptores de la muerte y sus ligands son candidatos primeros a esta función. Un papel de la familia de TNF-R en el desarrollo se puede deducir del hecho de que los defectos en las anormalidades cardiacas y la mortalidad embrionaria temprana (86, 171) de su de la señal causa FADD o caspase-8 de los transductores. La ausencia de defectos de desarrollo obvios en esos ratones que carecen a miembros de las familias de TNF o de TNF-R estudiadas hasta ahora es probable ser explicada por traslapo funcional entre las moléculas relacionadas (14). Pues hemos discutido arriba, estos dos caminos fisiológico activados de la muerte de la célula están conforme a control distinto. La muerte por negligencia es regulada por la familia de la proteína Bcl-2, y, en tejidos finos neuronales, requiere Apaf-1, caspase-9, y caspase-3 (37-40, 169, 170). No toda la muerte por negligencia requiere caspase-9 y Apaf-1, sin embargo, porque la muerte espontánea de timocitos cultivados de los ratones que carecen Apaf-1 o caspase-9 aparece normal (39, 169, 170). Esto puede significar que algún otro caspase del iniciador se puede activar por Apaf-1 en células de caspase-9-null, y puede también implicar que los mamíferos tienen adaptadores de Ced-4-like con excepción de Apaf-1. La pérdida de la célula con apoptosis ocurre en muchos tejidos finos en las etapas múltiples de la diferenciación de la célula. Los ratones que expresaban los transgenes bcl-2 se han utilizado para determinarse cuáles de estas muertes fisiológicas de la célula ocurren al lado de un mecanismo que se pueda bloquear por Bcl-2. Por ejemplo, el desarrollo Bcl-2 y la función normales restaurados expresión de los linfocitos de T en los ratones que carecían el receptor interleukin-7 (192, 193) pero no bloquearon la muerte de los timocitos que llevaban los receptores auto reactivos del antígeno (194-196) o ésos incapaces expresar un receptor de la pre-T-célula (192, 197). Esto indica que existen -uno dos (o más) caminos distintos a la muerte fisiológica de la célula que se puede inhibir por Bcl-2 y uno o más que no pueda (189, 198). Se han generado los ratones de Transgénico que los overexpress Bcl-2 en las células mieloide (199), las células neuronales (200, 201), los hepatocitos (175, 176), la espermatogonia (202), o una gama relativamente amplia de la célula mecanografían (203). Tres estudios animales transgénico del Bcl-bcl-xL fueron realizados en b y las células T-linfoides (140, 204, 205) y una en _ las células pancreáticas (206). Según lo esperado, las células que expresaban el objeto expuesto anti-apoptosis de estos transgenes ampliaron supervivencia en cultura del tejido fino y en el animal entero. La tecnología del golpe de gracia del gene se ha utilizado para determinar las funciones esenciales de las proteínas de la familia Bcl-2. Los ratones deficientes en Bcl-2 demuestran muerte creciente de la célula durante 230 neprogenesis del ¥ DIXIT del ¥ O'CONNOR de STRASSER y el fallecimiento prematuro de sus linfocitos maduros (190, 207-209). Estos resultados esperaron, dado que Bcl-2 esté expresado normalmente en los altos niveles en estos tejidos finos (210-213). Inesperado, no hubo ningún aumento perceptible en apoptosis en otros tejidos finos en los cuales se sabe Bcl-2 ser expresado altamente, por ejemplo el sistema nervioso, intestino, y piel (210, 214). Estos resultados pueden implicar redundancia funcional entre los miembros anti-apoptosis de la familia Bcl-2, porque Bcl-bcl-xL, por ejemplo, también se sabe para ser expresado altamente en algunos de los tejidos finos que expresan Bcl-2 (127, 128). Los ratones deficientes en bcl-x mueren en el día embrionario 13 y demuestran apoptosis anormalmente creciente en el sistema nervioso central y en células del eritreíto del hígado fetal (191). Esta última observación ahora tiene una explicación molecular, porque se ha demostrado que el eritropoyetina puede inducir directamente la expresión del Bcl-bcl-xL vía un camino que señala que implica Stat5 (215, 216). Los ratones que carecen Bcl-w tienen espermatogénesis defectuosa (217, 218), y los ratones que carecían A1 han acelerado apoptosis del neutrofilo (219).nosotros creemos que las diferencias en los fenotipos de los ratones que carecen a miembros antiapoptosico de la familia Bcl-2 se pueden explicar por los patrones distintos de la expresión y no son el resultado de diferencias en la función bioquímica. Bax, Bim, y la oferta son los únicos favorables-apoptosis miembros de la familia Bcl-2 para quienes los estudios con análisis del golpe de gracia del gene se han publicado. ¿La producción de la célula y la muerte de la célula aparecen ser normales en la mayoría de los tejidos finos somáticos del bax? =? ratones, a excepción de la hiperplasia suave de la T-ce'lula en el timo y en los órganos linfoides periféricos (220). ¿Asombrosamente, bax? =? la hipoplasia marcada objeto expuesto de los ratones machos en células testiculares y es estéril (220). Esta anormalidad fenotípico es similar a la de los ratones overexpressing Bcl-2 en el spermatogonia (202) y refleja probablemente la dependencia de la producción del espermático del apoptosis de células vecinas, más bien que cualquier diferencia fundamental en el proceso del apoptosis en células de germen. ¿Encontrando eso las muertes lo más fisiológico posible inducidas de la célula ocurre normalmente en bax? =? los ratones son constantes con la noción que los heterodinos de Bcl-2/Bax son prescindibles para el apoptosis y la supervivencia de la célula. La producción de la célula y la muerte de la célula aparecen ser normales en los ratones untreated de Biddeficient, pero, según lo mencionado arriba, sus hepatocitos han reducido sensibilidad a los anticuerpos anti-CD95 (179). Bim se requiere para el desarrollo temprano del ratón y el homeostasis hemopoyetico de la célula. Es esencial para cierto apoptosis que señala los caminos, notablemente de que inducido por retiro del citokino, y actúa como barrera contra la enfermedad autoinmune (220a). Se anticipa que los análisis fenotípico de los ratones que carecen otros favorables-apoptosis miembros de la familia Bcl-2 (y cruces entre tales animales) revelarán papeles individual y colectiva de estas proteínas en control de la muerte de la célula.
APOPTOSIS Y LA ENFERMEDAD que las anormalidades en apoptosis pueden desempeñar un papel en procesos de la enfermedad es fuera de tema. El gene bcl-2 fue aislado originalmente como protoncogenes (221-223), y los ratones transgénico overexpressing Bcl-2 en linfocitos son claramente más propensos al tumorigenesis que los littermates (7, 8, 224, 225). En sus el propios, bcl-2 es un oncogenes que transforma relativamente débil, pero sinergiza potentemente en tumorigenesis con los oncogenes animadores del crecimiento, tales como c-myc y pim-1 (7, 226, 227). APOPTOSIS QUE SEÑALA 231 que esto ha conducido a la conclusión que el overexpression Bcl-2 funciona en la transformación neo plástica extendiendo la vida de células, de tal modo facilitando la adquisición de otras mutaciones oncogénico. Los experimentos recientes han proporcionado evidencia que los favorables-apoptosis miembros de la familia Bcl-2 pueden actuar como supresores del tumor. Las mutaciones somáticas del frameshift en el gene del bax se han encontrado en algunas cajas de cáncer de dos puntos con el fenotipo del mutados del micro satélite (228). ¿Aún más convencimiento es esa transformación de las células epiteliales del plexo coroideo por la expresión transgénico de una versión truncada del virus sumían 40 que el antígeno grande-T (cuál hace inactivo el rb pero no p53) se acelera en bax? =? ratones (229). Drogas anti cáncer quimioterapéuticas y - la irradiación induce apoptosis en las células del tumor (3, 19). Oncogenes y genes del supresor del tumor que regulan influencia de la muerte de la célula la sensibilidad de las células del tumor a la terapia anti cáncer. Sobre expresión de Bcl-2 y sus homólogos de la favorable-supervivencia o inactivación de Bax proporciona no sólo la protección del shortterm contra apoptosis, sino puede aumentar perceptiblemente supervivencia a largo plazo con la retención del clonogenicity en ciertas células del tumor que se han tratado con las drogas anti cáncer o - la radiación (230, 231). Así, la respuesta de las células de cáncer a la terapia es determinada por lo menos dos procesos, la propensión de experimentar muerte mitótica y la sensibilidad a los estímulos apoptosis. Muchas terapias anti-tumor confían en inducir apoptosis en sus células de la blanco. El papel de caspase en la respuesta o de la resistencia a tales drogas por lo tanto ha estado bajo escrutinio intenso. Porque los varios caspase pueden procesarse, la mayoría de ellos eventual se activan en las células que experimentan apoptosis, y éste aparece ser el caso en las células droga-tratadas del tumor (34, 232-235). Por lo tanto, la pregunta crítica no es que los caspase se activan en respuesta a un estímulo apoptosis particular, pero que se debe activar el caspase del iniciador para que ocurra el apoptosis. Los experimentos con los inhibidores sintéticos del caspase han rendido respuestas contradictorias a esta pregunta. Un estudio indicó que caspase-1 o un caspase de cerca relacionado era crítico para el apoptosis droga-inducido en ciertas líneas humanas de la célula de la glioma (236). En contraste, otros estudios concluyeron que caspase-1 y caspase-3 (237), o todos los caspase sensibles al zVADfmk, son prescindibles para la muerte droga-inducida de la célula (238). Los experimentos con las líneas de la célula del tumor que expresaban los inhibidores virus-codificados del caspase y los estudios de nontransformed las células de ratones caspase-deficientes han proporcionado la clarificación. CD95- y el apoptosis TNF-RI-inducido se pueden bloquear específicamente por el serpin CrmA (137, 172, 174, 239-241) del virus del cowpox, que potentemente inhibe caspases-1 y -8, pero tienen mucho menos efecto en otros caspase mamíferos (242). Esta característica de CrmA fue utilizada para analizar el papel de CD95 en el apoptosis de la droga e inducido por radiación. CrmA no confirió resistencia de la droga a las células linfoides (94, 137, 172, 243, 244), mientras que p35, el inhibidor potente del caspase del amplio-espectro del baculovirus, podría proteger contra apoptosis receptor-inducido muerte así como - la radiación (41, 243). Estos resultados indicaron que los caspase con excepción de caspases-1 o de -8 son los inductores esenciales del apoptosis droga-inducido. Constante con esta noción, células de los ratones deficientes caspase-8 sea normalmente sensible a las drogas quimioterapéuticas y - la irradiación (86), solamente ésas que carecen caspase-9 es altamente resistentes (39, 40).
232 la supervivencia inadecuada de la células no tiene consecuencias solamente para el tumorigenesis. La inmunorespuesta es caracterizada por la proliferación rápida de la célula en respuesta a patógeno y a la muerte apoptosis igualmente rápida de las células del respondedor después de que se haya eliminado el patógeno (189, 198, 245). La supervivencia anormalmente prolongada de los linfocitos activados, que producen las moléculas efectoras que pueden ser perjudiciales al anfitrión, puede tener consecuencias calamitosas. Overexpression de Bcl-2 en los linfocitos de B de ratones transgénico o de la deficiencia de Bim da lugar a inmunorespuestas humorales prolongadas y a la acumulación patológica de las células del plasma, que pueden conducir eventual al lupus sistémico fatal eritematosos-como la enfermedad autoinmune (9, 246, 247, 220a). El descubrimiento que las mutaciones en CD95 o su limpadenopatico de la causa del ligand y la autoinmunidad en los ratones (10, 248-250) y los seres humanos (251, 252) proporcionaron la ayuda adicional para la noción que la vida normalmente corta de linfocitos efector constituye una barrera vital contra ataque autoinmune. Apoptosis se utiliza como mecanismo de defensa contra virus y otros patógenos intracelulares. Alternadamente, muchos de este patógeno han desarrollado mecanismos para inhibir la muerte de las células huésped para promover su réplica y/o persistencia (253, 254). Las células pueden activar la maquinaria apoptosis como resultado de detectar los disturbios metabólicos causados por la infección viral. Por ejemplo, la expresión de la proteína E1A del adenovirus promueve la réplica viral pero también acciona apoptosis de la célula huésped activando la proteína p53 (255) del supresor del tumor. Este camino al apoptosis se puede bloquear por dos proteínas del adenovirus, E1B55kD, que interfiere directamente con la función p53, y E1B19kD, un homologo Bcl-2, que inhibe el apoptosis que señala más lejos río abajo (256). Varios otros tipos de virus también tienen homólogos Bcl-2 que sirvan probablemente para prevenir el apoptosis de la célula huésped causado por la privación del factor de la tensión o del crecimiento (253, 254). Además de los homólogos Bcl-2, los virus han adquirido otros inhibidores del apoptosis. El serpin virus-codificado cowpox CrmA es un inhibidor potente de algunos (e.g. caspases-1 y -8) solamente no todos los caspase (41, 257, 258). Bloqueando caspases-1 y -8, CrmA proporciona varias ventajas al virus. Previene la producción de interleukin-1 _ y el interferón, de tal modo reduciendo la inflamación (257, 259), y la puede también inhibir el apoptosis inducido por CD95, p55 TNF-RI, y potencialmente otros receptores de la muerte (137, 239, 240). Otro inhibidor viral del caspase es la proteína p35 del baculovirus, que potentemente pone todos los caspase en contra sabidos [ de mamíferos, de nematodos, y de los insectos (41) ] y aparece poder bloquear todos los caminos al apoptosis en estos organismos (42, 43, 45). Los linfocitos citotóxicos de T son una defensa importante contra la infección del virus. En el receptor del antígeno que acciona, los linfocitos citotóxicos de T matan a las células de la blanco lanzando perforina más granzones o con la acción de FasL y de TNF (260-263). Para evadir la detección, algunos virus han desarrollado los mecanismos que inhiben la presentación de antígenos viral codificados por las moléculas complejas de la histocompatibilidad importante en las células infectadas (264). Varios virus han adquirido las moléculas que inhiben específicamente CD95- y/o el apoptosis TNF-RI-inducido p55 (254). Algunos virus del pox codifican los homólogos solubles del receptor de TNF (e.g. PV-A53R, CrmB, y PV-T2) que neutralizan todas las acciones de TNF y del linfotoxino. Inhibiendo apoptosis y la inflamación, derriban la inmunorespuesta del anfitrión (265, 266).Acomplex de dos proteínas de
APOPTOSIS QUE SEÑALA 233
adenovirus, E3-10.4kD y E3-14.5kD, media la pérdida de p55 TNF-RI y CD95 de la superficie de la célula y de tal modo promueve resistencia a señalar apoptosis de estos receptores de dos muertes (267, 268). Los homólogos virales del TIRÓN celular, moléculas del vFLIP, se han descrito en alguno - virus del herpes y virus del pox (269-272). Contienen 2 DEDs pero carecen las regiones que dan lugar a los polipéptidos p20 y p10, y por lo tanto se asemejan a la forma corta de TIRÓN, TIRONES. Los vFLIPs atan con uno de sus dos dominios de DED al solo DED en la proteína FADD del adaptador, inhiben el reclutamiento y la activación de pro-caspase-8, y de tal modo bloquean el apoptosis accionado por varios de los receptores de la muerte (269-271). La proteína E3-14.7kD del adenovirus no tiene un DED reconocible, sino que puede atar a caspase-8 y de tal modo bloquear el apoptosis de p55 TNF-RIand CD95-transduced (273, 274). Es interesante que muchos virus lleven un Bcl-2 homólogo y un inhibidor específico del apoptosis receptor-inducido muerte. Por ejemplo, el tipo 5 del adenovirus expresa el Bcl-2 E1B19kD homólogo y la proteína de E3-14.7kD, un inhibidor específico de caspase-8, y ser humano - el virus 8 (HHV-8) del herpes expresa el Bcl-2 ORF16 homólogo y el vFLIP ORF71. Tiene solamente sentido para que un virus lleve ambos tipos de inhibidores si bloquean caminos distintos al apoptosis. Si los homólogos Bcl-2 podrían bloquear apoptosis receptor-inducido muerte, no habría presión selectiva para que un virus también exprese un vFLIP o la proteína de E3-14.7kD. Estas consideraciones son constantes con la idea que los mamíferos tienen apoptosis distinto dos el señalar de los caminos (cuadro 5).
Un MODELO PARA LA ACCIÓN BIOQUÍMICA DE LA FAMILIA BCL-2 creemos que hay dos boquetes importantes en nuestra comprensión de cómo el apoptosis es controlado en el nivel molecular. Primero, es confuso cómo los miembros anti-apoptosis de la familia Bcl-2 previenen la activación del caspase por las moléculas del adaptador tales como Apaf-1 y Ced-4. En segundo lugar, es confuso cómo los dos diversos tipos de favorables-apoptosis miembros de la familia regulan a los miembros anti-apoptosis de la familia Bcl-2 ellos mismos Bcl-2. Los resultados descritos en esta revisión son constantes con el modelo siguiente para el control de la activación del caspase de la familia Bcl-2. Las señales de la muerte de la célula conducen a la activación de las proteínas de Ced-4-like y de los favorables-apoptosis miembros de la familia Bcl-2 (134). Las señales de la supervivencia, tales como ésas de los receptores del citokina, pueden aumentar los niveles de los miembros anti-apoptosis de la familia Bcl-2 (141) y pueden reducir la actividad de los favorables-apoptosis miembros de la familia Bcl-2, probablemente secuestrándolos a los sitios en donde no pueden obrar recíprocamente con los miembros anti-apoptosis de la familia Bcl-2 (146, 147, 151). Las señales de la supervivencia pueden también tener efectos en las proteínas de Ced-4-related. Ced-4 y sus homólogos actúan como adaptadores para los cimógenos del caspase y se piensan para accionar su conversión en el complejo tetrámera activo de la enzima. Bcl-2 y sus homologas promueven supervivencia atando a y bloqueando la acción de las proteínas de Ced-4-related. Es probable que esta interacción ocurra en un complejo del ¥ DIXIT del ¥ O'CONNOR del multiproteina 234 STRASSER que contenga reguladores adicionales. El aTPasa MAC-1 del AAA, que se ha encontrado para asociarse a Ced-4 y a Ced-9 y que sobre expresión puede prevenir muerte programada de la célula en elegans de la C., puede ser un regulador tan adicional (275). Los favorables-apoptosis miembros de la familia Bcl-2 previenen atar de los miembros anti-apoptosis de la familia Bcl-2 a Ced-4 o a sus homólogos (157). Así, el apoptosis es inducido inhibiendo la actividad de las proteínas que inhiben los activadores de los caspase. Sin embargo, por lo menos dos modelos alternativos para explicar la función de la familia de la proteína Bcl-2 se han propuesto. La estructura tridimensional del Bcl-bcl-xL demostró algunas semejanzas estructurales a las toxinas bacterianas de poro-formación (276), y los estudios en membranas sintéticas del lípido han demostrado que Bcl-2, el Bcl-bcl-xL, y Bax pueden formar los canales del ion, no obstante sobre todo en pH non fisiológica (277-279). Muchos miembros de la familia Bcl-2 tienen una región conservada del transmembrana del C-terminal que sea responsable de su localización al aspecto citosolico del sobre nuclear, de la membrana mitocondrial externa, y del retículo endoplasmico (280, 281). Esto condujo a la idea que anti-apoptosis y los favorables-apoptosis miembros de la función de la familia Bcl-2 como canales del transmembrana que promueven u obstaculiza el efflux de las moléculas que causan la activación del caspase. Los experimentos bioquímicos con los lisaste de la célula han demostrado que cuatro moléculas [ factores proteasa-que activan apoptosis (Apafs) ] están requeridas para el proceso de los cimógenos caspase-3 in vitro: dATP, Apaf-1 (el homologo mamífero de Ced-4), Apaf-3 (caspase-9), y citocromo c (183, 184, 282). Las proteínas Bcl-2 y Bcl-bcl-xL de la favorable-supervivencia se han demostrado para inhibir el lanzamiento del citocromo c de los mitocondria en el citosol de células que morían, mientras que demostraron los favorables-apoptosis miembros de la familia Bcl-2 para promover este proceso (21, 22, 183). Estas observaciones han conducido a un modelo de la función de la familia Bcl-2 en el cual los estímulos apoptosis causan disturbios en los mitocondria que conducen al lanzamiento del citocromo c y por lo tanto a la activación del caspase, y Bcl-2 y su función de los homólogos manteniendo la integridad de los mitocondria. Hay una cierta evidencia de soporte para este modelo, incluyendo la observación que los miembros de la familia Bcl-2 pueden regular el lanzamiento del citocromo c directamente atando a los componentes del canal voltaje-dependiente del anión en los mitocondria (283). Este modelo, sin embargo, no explica encontrar esa proteína E1B19kD del adenovirus, que se localiza exclusivamente al sobre nuclear y al retículo endoplasmico (284), inhibe apoptosis así como Bcl-2 o Bcl-bcl-xL (138). Favorecemos el primer de estos tres modelos para explicar el control molecular del apoptosis y consideramos que los otros dos procesos se pueden utilizar para amplificar la cascada del caspase después de que se haya iniciado el proceso de la muerte (186). Presentamos aquí a novela el modelo especulativo para la regulación bioquímica del apoptosis de la familia Bcl-2. Un número de hechos de desconcierto nos hemos conducido a esta especulación, algo de los cuales se ha presentado de estudios de Ced-9, el homologo de los elegans Bcl-2 de la C.. Aunque los elegans de la C. que carecían Ced-9 han aumentado muerte de la célula, Ced-9 fue encontrado para promover realmente apoptosis en el contexto del mutante Ced-3, que actividad fue comprometida (104). Además, la mutación de un solo aminoácido tiene el efecto de aumentar la potencia anti-apoptosis de Ced-9 (ced-9gf) (285), mientras que la mutación del residuo correspondiente en Bcl-2, Bcl-bcl-xL, o Bcl-w destruye APOPTOSIS QUE SEÑALA la función anti-apoteósico 235 (97, 140, 286). Estas observaciones sugieren que Ced-9 pueda tener características anti-apoptosis bajo algunas circunstancias y favorables-apoptosis características debajo de otras. La observación también nos hemos desconcertado que hay los mutantes del Bcl-bcl-xL que son incapaces de atar a los favorables-apoptosis miembros de la familia Bcl-2, pero conserva su función de la favorable-supervivencia (115, 287). Esto sugiere que el atar a los favorables-apoptosis miembros de la familia Bcl-2 no sea necesario para las proteínas anti-apoptosis funcionar, pero algo que las favorables-apoptosis proteínas deben alterar las proteínas anti-apoptosis de una cierta manera de facilitar la activación del caspase y de promover apoptosis. Otro pedazo de información se ha presentado del análisis de los ratones que carecían la proteína proapotosico Bim. Linfoide de BH3-only que las células tienen
lunes, 3 de diciembre de 2007
reparacion de adn
Proteína de reparación alberga al ADN dañado
Investigadores del Instituto Médico Howard Hughes han generado las primeras imágenes detalladas de una proteína que realiza la crucial tarea de detectar y reparar hebras rotas de ADN. Las imágenes muestran que la proteína está diseñada para albergar al ADN mientras éste es reparado y vuelto a unir con gran precisión.
Las imágenes de la proteína Ku de reparación de ADN fueron publicadas en el número del 9 de agosto de 2001, de la revista Nature , por el investigador del Instituto Médico Howard Hughes Jonathan Goldberg y sus colegas John R. Walker y Richard A. Corpina del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
Las roturas en la doble hebra de ADN pueden ocurrir aleatoriamente como resultado de la exposición a radiaciones ionizantes o como eventos programados durante el intercambio de genes necesario para crear los linfocitos que combaten a las infecciones. El heterodímero Ku, que consiste en dos subunidades, Ku70 y Ku80, es miembro de una familia de proteínas de reparación de ADN que reparan al ADN cortado para preservar la integridad del genoma. Cuando Ku encuentra un ADN dañado, inicia un proceso de reparación, llamado unión del extremo no-homólogo (NHEJ, por sus siglas en inglés), proceso que vuelve a unir los extremos cortados de la doble hebra, aunque los extremos de cada hebra de ADN no sean complementarios.
La función de Ku en el mantenimiento de la integridad del genoma fue establecida por estudios anteriores en los cuales el investigador del HHMI, Frederick W. Alt y sus colegas anularon a Ku70 y a otros componentes de NHEJ y encontraron que la reparación del ADN estaba comprometida, y que ocurrían cambios cromosómicos aberrantes con alta frecuencia. Aunque estos estudios reforzaron la función de Ku en la reparación del ADN, los detalles sobre cómo Ku realiza la detección e inicia la reparación seguían siendo incompletos. “La bioquímica es muy clara”, dijo Goldberg. “Ku se encuentra en el núcleo lista para detectar daños en el ADN y para unir los extremos del mismo”.
Lo que seguía siendo confuso, sin embargo, era cómo Ku podía distinguir con tal precisión entre los extremos cortados y el ADN intacto. “Además, el unir nuevamente el ADN parece peligroso debido a la probabilidad de perder información genética”, dijo Goldberg. “Pero, en realidad, el proceso que ensambla los extremos no-homólogos es muy preciso, y queríamos saber por qué Ku parece ser tan necesaria para tal precisión.”
Goldberg y sus colegas creían que el poder ver cómo se une Ku al ADN proporcionaría respuestas a algunos de los interrogantes sobre la interacción entre Ku y el ADN. Los investigadores utilizaron una técnica llamada cristalografía de rayos X para visualizar la interacción entre el heterodímero Ku y el ADN. Para realizar la cristalografía de rayos X, se bombardean los cristales de una proteína con intensos haces de rayos X. A medida que los rayos X rebotan con los átomos del cristal, emiten un patrón de difracción que, entonces, se puede analizar para determinar la estructura tridimensional de la proteína.
Antes de que pudieran visualizar completamente el complejo Ku-ADN, Goldberg y sus colegas decidieron estudiar sólo al heterodímero Ku. Los intentos para preparar cristales de la proteína Ku sólo produjeron algunos cristales usables de los centenares que prepararon. Afortunadamente, los científicos fueron capaces de utilizar una técnica iniciada por el investigador del HHMI, Wayne Hendrickson, para resolver la estructura completa del heterodímero Ku a partir de un solo cristal. La técnica, llamada difracción anómala de longitud de onda múltiple, fue aplicada durante los análisis cristalográficos realizados en la Fuente Nacional de Luz Sincrotrón del Laboratorio Nacional de Brookhaven. Una vez determinada la estructura de Ku, los científicos continuaron resolviendo la estructura del complejo Ku-ADN.
En los estudios, Goldberg y sus colegas tuvieron que imitar la rotura del ADN, asegurándose de que el fragmento de ADN a ser ensayado tuviera sólo un extremo accesible —para evitar que Ku se uniera a más de un sitio en el ADN—. Esto se logró bloqueando el otro extremo del ADN con un voluminoso motivo de ADN.
Luego de resolver la estructura de Ku unido al ADN, Goldberg y sus colegas pudieron ver cómo el heterodímero Ku se las arregla para “encontrar” un extremo cortado de ADN, independientemente de su secuencia. El problema es que Ku no actúa como un factor transcripcional que se une a una secuencia específica de ADN”, dijo Goldberg. “En cambio, le interesa reconocer cualquier ADN cortado. Y la estructura nos mostró que Ku es una molécula de forma anular que puede deslizarse hacia el extremo apenas se produce una rotura.”
La estructura del complejo Ku-ADN revela que el heterodímero Ku forma un anillo que rodea y “alberga” al extremo de la hebra de ADN. “Creemos que las proteínas Ku tienen que mantener juntos los extremos de ADN”, dijo Goldberg. “El interrogante es cómo sostener el extremo de un pedazo de ADN sin ocultarlo. Encontramos que nuestra proteína tiene una extensa base que alberga al ADN, con un puente muy estrecho que yace sobre la superficie —sosteniendo un costado del ADN casi por completo, pero dejando el otro lado casi totalmente expuesto—. Pensamos que esta exposición podría permitir que otros factores de reparación actúen sobre los extremos cortados para repararlos.”
Los científicos especulan que las proteínas Ku en dos extremos cortados se ligan unas a otras para mantener a los dos extremos en la posición adecuada para ensamblar nuevamente el ADN. Goldberg y sus colegas también encontraron que el heterodímero Ku no toma ningún tipo de contacto con las bases de ADN, pero se toma de la columna de azúcar de la hebra de ADN —lo que significa que a la proteína no le “importa” la secuencia de ADN a la que se une—. Los científicos también tienen evidencia de que Ku mantiene al ADN en una alineación precisa para permitir la rápida unión por las enzimas de reparación. “Es lógico que la alineación precisa de los extremos de ADN, que realiza la proteína, de una ventaja a las proteínas de reparación y a las ligasas que son las que en definitiva unen los extremos de ADN”, dijo Goldberg.
En el futuro, Goldberg y sus colegas planean explorar la estructura de las proteínas Ku unidas a dos hebras rotas de ADN, para entender el mecanismo por el cual alinean a los extremos con precisión. Esta precisión es la clave de la exactitud del proceso de unión, que podría ayudar a la reparación, en ausencia de homología natural de las hebras separadas, dijo Goldberg.
La enzima, ADN ligasa, repara los millones de discontinuidades de ADN generadas durante la vida normal de la célula, por ejemplo, acoplando los abundantes fragmentos de ADN formados durante la copia del material genético en la división celular."Nuestro estudio muestra que la ADN ligasa cambia de una forma abierta, extendida, a una forma cerrada, circular, a medida que va uniendo las hebras del ADN", explica Tom Ellenberger, coautor del estudio, y director del Departamento de Bioquímica y Biofísica Molecular de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis.El ADN es sorprendentemente reactivo bajo la embestida continua de toxinas ambientales y metabolitos celulares. La reparación del ADN dañado es vital para mantener la integridad del diseño genético.
En esta ilustración, la ADN ligasa, en color, rodea la doble hélice del ADN. (Foto: WUSTL)
Cuando estos procesos de reparación se desequilibran, las células pueden funcionar mal, morir o volverse cancerosas, por lo que es muy importante saber cómo los "mecánicos del ADN" hacen su trabajo. Las ADN ligasas son blancos atractivos para la quimioterapia del cáncer y otras enfermedades.La enzima opera coordinadamente con otra proteína de forma anular, conocida como Sliding Clamp (abrazadera deslizante). Las proteínas de este grupo, como por ejemplo la PCNA humana, actúan como reguladores maestros de la reparación de ADN, guiando a las enzimas correctoras al sitio dañado."Creemos que cuando la ligasa se acopla a la PCNA y rodea al ADN, se eyectan otras proteínas reparadoras desde la PCNA", explica Ellenberger. En este caso, la ligasa sería el inspector de calidad que certifica que el ADN está listo para el paso final de unir los extremos.Para visualizar las complejas y dinámicas estructuras de la ADN ligasa y la PCNA, tanto individualmente como en asociación, Ellenberger y su grupo trabajaron en estrecha colaboración con científicos del Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley.Los investigadores usaron una combinación de cristalografía de rayos X y dispersión de rayos X de pequeño ángulo (SAXS), valiéndose de un organismo modelo llamado Sulfolobus solfataricus que comparte muchas características bioquímicas de organismos multicelulares, incluyendo a los humanos.Los resultados de esta investigación muestran por primera vez cómo se ensamblan dinámicamente estas proteínas y cambian su forma para unir los extremos del ADN durante la copia y reparación.
Revelado un mecanismo de reparación del ADN
El hallazgo ha sido realizado por investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa del CSIC de Madrid y de la Universidad de Sussex (Reino Unido)
function init()
{
document.vars.activa.value="1";
document.getElementById('flecha_siguiente').style.cursor='pointer';
document.getElementById('flecha_anterior').style.cursor='default';
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function siguiente ()
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document.vars.activa.value=activa;
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{
for (i=1;i
Final del formulario
init();
Un estudio dirigido por Luis Blanco, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa del CSIC en Madrid, y Aidan Doherty, de la Universidad de Sussex en Brighton (Reino Unido) ha descifrado un mecanismo de reparación del ADN, un proceso esencial cuya alteración ha sido implicada en el desarrollo del cáncer, en la bacteria de la tuberculosis. Las conclusiones de la investigación se publican en "Science".
El trabajo, que analiza la maquinaria utilizada para reparar una peligrosa forma de daño en el ADN, arroja luz sobre cómo los finales de las dobles roturas de cadena en el ADN se vuelven a unir y reparar. Las dobles roturas de cadena, en las que ambas caras de la doble hélice del ADN se rompen, pueden convertir en inestable el genoma y hacerlo proclive a mutaciones que conducen al cáncer y a otras enfermedades.
La mayoría de dobles roturas de la cadena tienen finales dañados no complementarios que deben ser conectados y sintetizados de nuevo. Este mecanismo de reparación se denomina "reunión de extremos no homólogos" (NHEJ). Los científicos han analizado la estructura de la proteína compleja que realiza este proceso en el bacilo Mycobacterium tuberculosis, la bacteria responsable de la mayoría de los casos en humanos de tuberculosis en el mundo. Los resultados revelan la base estructural de cómo se produce esta reparación del ADN.
Estudios anteriores habían mostrado que este mecanismo de reparación está basado únicamente en dos proteínas: Ku y Ligasa D. Esta última es una proteína multifuncional (LigD) compuesta por tres dominios independientes que le aportan las actividades enzimáticas necesarias para restaurar la integridad genómica.
Según explica Luís Blanco, el trabajo muestra que el dominio polimerasa de la LigD es el responsable de mediar la sinapsis de los extremos en una rotura de cadena doble. Dos unidades de proteína participan en el proceso, encargándose cada una de interaccionar con uno de los extremos, orientándolos para su conexión.
"Hasta el momento existía muy poca información de cómo las diferentes actividades de procesamiento de extremos que operan durante el NHEJ, ya fuesen proteínas independientes (mamíferos) o dominios estructurales de una única proteína (bacterias), actuaban de forma secuencial y coordinada", añade Blanco.
Según el investigador, con el que también han trabajado los investigadores Raquel Juárez y Ángel J. Pitcher, estos estudios son extrapolables al sistema de NHEJ de mamíferos y suponen la identificación de una posible diana de interferencia del proceso de reparación de roturas de cadena doble en estas bacterias.
Se ha demostrado que este proceso de reparación es una fuente de variabilidad genética en bacterias, necesaria para que estos organismos puedan sobrevivir adaptándose a situaciones de estrés tóxico para el ADN. Para Blanco, la eliminación selectiva de este proceso podría tener importancia clínica como fórmula para minimizar el impacto de la adquisición de determinadas resistencias bacterianas.
Una vez que los radicales libres producen su efecto negativo también existen mecanismos celulares para reparar los daños. Los efectos sobre el ADN de nuestros genes pueden ser variados. Por ello existen diversos sistemas enzimáticos específicos de reparación para los mismos. Las consecuencias de la actuación de los radicales libres sobre las proteínas también son químicamente diversas conduciendo a su anormalidad. Nuestras células disponen de sistemas enzimáticos especiales para reconocer a las proteínas anormales y proceder a su destrucción intracelular. En cuanto a los lípidos y su peroxidación ("enranciamiento") ocasionada por los radicales libres, también se han descubierto enzimas especiales glutatión peroxidasas capaces de eliminar a los ácidos grasos peroxidados.
Según un estudio que se publica hoy en Science y en el que ha participado Timothy Thomson, del Instituto de Biología Molecular del Consejo Superior de Investigaciones Científicas, en Barcelona, la proteína RNF8 participa en la reparación del ADN, lo que puede tener una implicación futura en procesos oncológicos.
El hallazgo profundiza en el conocimiento de los complejos sistemas bioquímicos que utiliza el organismo para asegurar la integridad del genoma, evitando que los daños en las cadenas de ADN lleguen a provocar la muerte de las células o su mutación en células cancerosas.
El trabajo se ha llevado a cabo en modelos celulares en los que se ha demostrado que RNF8 es imprescindible para que en los sitios de daño al ADN acudan proteínas con capacidad reparadora. Funciona, por tanto, como parte de un sistema de alarma ante daños en el genoma pero, por el momento, no se sabe qué importancia tiene en el desarrollo de tumores.
Investigadores del Instituto Médico Howard Hughes han generado las primeras imágenes detalladas de una proteína que realiza la crucial tarea de detectar y reparar hebras rotas de ADN. Las imágenes muestran que la proteína está diseñada para albergar al ADN mientras éste es reparado y vuelto a unir con gran precisión.
Las imágenes de la proteína Ku de reparación de ADN fueron publicadas en el número del 9 de agosto de 2001, de la revista Nature , por el investigador del Instituto Médico Howard Hughes Jonathan Goldberg y sus colegas John R. Walker y Richard A. Corpina del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
Las roturas en la doble hebra de ADN pueden ocurrir aleatoriamente como resultado de la exposición a radiaciones ionizantes o como eventos programados durante el intercambio de genes necesario para crear los linfocitos que combaten a las infecciones. El heterodímero Ku, que consiste en dos subunidades, Ku70 y Ku80, es miembro de una familia de proteínas de reparación de ADN que reparan al ADN cortado para preservar la integridad del genoma. Cuando Ku encuentra un ADN dañado, inicia un proceso de reparación, llamado unión del extremo no-homólogo (NHEJ, por sus siglas en inglés), proceso que vuelve a unir los extremos cortados de la doble hebra, aunque los extremos de cada hebra de ADN no sean complementarios.
La función de Ku en el mantenimiento de la integridad del genoma fue establecida por estudios anteriores en los cuales el investigador del HHMI, Frederick W. Alt y sus colegas anularon a Ku70 y a otros componentes de NHEJ y encontraron que la reparación del ADN estaba comprometida, y que ocurrían cambios cromosómicos aberrantes con alta frecuencia. Aunque estos estudios reforzaron la función de Ku en la reparación del ADN, los detalles sobre cómo Ku realiza la detección e inicia la reparación seguían siendo incompletos. “La bioquímica es muy clara”, dijo Goldberg. “Ku se encuentra en el núcleo lista para detectar daños en el ADN y para unir los extremos del mismo”.
Lo que seguía siendo confuso, sin embargo, era cómo Ku podía distinguir con tal precisión entre los extremos cortados y el ADN intacto. “Además, el unir nuevamente el ADN parece peligroso debido a la probabilidad de perder información genética”, dijo Goldberg. “Pero, en realidad, el proceso que ensambla los extremos no-homólogos es muy preciso, y queríamos saber por qué Ku parece ser tan necesaria para tal precisión.”
Goldberg y sus colegas creían que el poder ver cómo se une Ku al ADN proporcionaría respuestas a algunos de los interrogantes sobre la interacción entre Ku y el ADN. Los investigadores utilizaron una técnica llamada cristalografía de rayos X para visualizar la interacción entre el heterodímero Ku y el ADN. Para realizar la cristalografía de rayos X, se bombardean los cristales de una proteína con intensos haces de rayos X. A medida que los rayos X rebotan con los átomos del cristal, emiten un patrón de difracción que, entonces, se puede analizar para determinar la estructura tridimensional de la proteína.
Antes de que pudieran visualizar completamente el complejo Ku-ADN, Goldberg y sus colegas decidieron estudiar sólo al heterodímero Ku. Los intentos para preparar cristales de la proteína Ku sólo produjeron algunos cristales usables de los centenares que prepararon. Afortunadamente, los científicos fueron capaces de utilizar una técnica iniciada por el investigador del HHMI, Wayne Hendrickson, para resolver la estructura completa del heterodímero Ku a partir de un solo cristal. La técnica, llamada difracción anómala de longitud de onda múltiple, fue aplicada durante los análisis cristalográficos realizados en la Fuente Nacional de Luz Sincrotrón del Laboratorio Nacional de Brookhaven. Una vez determinada la estructura de Ku, los científicos continuaron resolviendo la estructura del complejo Ku-ADN.
En los estudios, Goldberg y sus colegas tuvieron que imitar la rotura del ADN, asegurándose de que el fragmento de ADN a ser ensayado tuviera sólo un extremo accesible —para evitar que Ku se uniera a más de un sitio en el ADN—. Esto se logró bloqueando el otro extremo del ADN con un voluminoso motivo de ADN.
Luego de resolver la estructura de Ku unido al ADN, Goldberg y sus colegas pudieron ver cómo el heterodímero Ku se las arregla para “encontrar” un extremo cortado de ADN, independientemente de su secuencia. El problema es que Ku no actúa como un factor transcripcional que se une a una secuencia específica de ADN”, dijo Goldberg. “En cambio, le interesa reconocer cualquier ADN cortado. Y la estructura nos mostró que Ku es una molécula de forma anular que puede deslizarse hacia el extremo apenas se produce una rotura.”
La estructura del complejo Ku-ADN revela que el heterodímero Ku forma un anillo que rodea y “alberga” al extremo de la hebra de ADN. “Creemos que las proteínas Ku tienen que mantener juntos los extremos de ADN”, dijo Goldberg. “El interrogante es cómo sostener el extremo de un pedazo de ADN sin ocultarlo. Encontramos que nuestra proteína tiene una extensa base que alberga al ADN, con un puente muy estrecho que yace sobre la superficie —sosteniendo un costado del ADN casi por completo, pero dejando el otro lado casi totalmente expuesto—. Pensamos que esta exposición podría permitir que otros factores de reparación actúen sobre los extremos cortados para repararlos.”
Los científicos especulan que las proteínas Ku en dos extremos cortados se ligan unas a otras para mantener a los dos extremos en la posición adecuada para ensamblar nuevamente el ADN. Goldberg y sus colegas también encontraron que el heterodímero Ku no toma ningún tipo de contacto con las bases de ADN, pero se toma de la columna de azúcar de la hebra de ADN —lo que significa que a la proteína no le “importa” la secuencia de ADN a la que se une—. Los científicos también tienen evidencia de que Ku mantiene al ADN en una alineación precisa para permitir la rápida unión por las enzimas de reparación. “Es lógico que la alineación precisa de los extremos de ADN, que realiza la proteína, de una ventaja a las proteínas de reparación y a las ligasas que son las que en definitiva unen los extremos de ADN”, dijo Goldberg.
En el futuro, Goldberg y sus colegas planean explorar la estructura de las proteínas Ku unidas a dos hebras rotas de ADN, para entender el mecanismo por el cual alinean a los extremos con precisión. Esta precisión es la clave de la exactitud del proceso de unión, que podría ayudar a la reparación, en ausencia de homología natural de las hebras separadas, dijo Goldberg.
La enzima, ADN ligasa, repara los millones de discontinuidades de ADN generadas durante la vida normal de la célula, por ejemplo, acoplando los abundantes fragmentos de ADN formados durante la copia del material genético en la división celular."Nuestro estudio muestra que la ADN ligasa cambia de una forma abierta, extendida, a una forma cerrada, circular, a medida que va uniendo las hebras del ADN", explica Tom Ellenberger, coautor del estudio, y director del Departamento de Bioquímica y Biofísica Molecular de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis.El ADN es sorprendentemente reactivo bajo la embestida continua de toxinas ambientales y metabolitos celulares. La reparación del ADN dañado es vital para mantener la integridad del diseño genético.
En esta ilustración, la ADN ligasa, en color, rodea la doble hélice del ADN. (Foto: WUSTL)
Cuando estos procesos de reparación se desequilibran, las células pueden funcionar mal, morir o volverse cancerosas, por lo que es muy importante saber cómo los "mecánicos del ADN" hacen su trabajo. Las ADN ligasas son blancos atractivos para la quimioterapia del cáncer y otras enfermedades.La enzima opera coordinadamente con otra proteína de forma anular, conocida como Sliding Clamp (abrazadera deslizante). Las proteínas de este grupo, como por ejemplo la PCNA humana, actúan como reguladores maestros de la reparación de ADN, guiando a las enzimas correctoras al sitio dañado."Creemos que cuando la ligasa se acopla a la PCNA y rodea al ADN, se eyectan otras proteínas reparadoras desde la PCNA", explica Ellenberger. En este caso, la ligasa sería el inspector de calidad que certifica que el ADN está listo para el paso final de unir los extremos.Para visualizar las complejas y dinámicas estructuras de la ADN ligasa y la PCNA, tanto individualmente como en asociación, Ellenberger y su grupo trabajaron en estrecha colaboración con científicos del Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley.Los investigadores usaron una combinación de cristalografía de rayos X y dispersión de rayos X de pequeño ángulo (SAXS), valiéndose de un organismo modelo llamado Sulfolobus solfataricus que comparte muchas características bioquímicas de organismos multicelulares, incluyendo a los humanos.Los resultados de esta investigación muestran por primera vez cómo se ensamblan dinámicamente estas proteínas y cambian su forma para unir los extremos del ADN durante la copia y reparación.
Revelado un mecanismo de reparación del ADN
El hallazgo ha sido realizado por investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa del CSIC de Madrid y de la Universidad de Sussex (Reino Unido)
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Final del formulario
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Un estudio dirigido por Luis Blanco, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa del CSIC en Madrid, y Aidan Doherty, de la Universidad de Sussex en Brighton (Reino Unido) ha descifrado un mecanismo de reparación del ADN, un proceso esencial cuya alteración ha sido implicada en el desarrollo del cáncer, en la bacteria de la tuberculosis. Las conclusiones de la investigación se publican en "Science".
El trabajo, que analiza la maquinaria utilizada para reparar una peligrosa forma de daño en el ADN, arroja luz sobre cómo los finales de las dobles roturas de cadena en el ADN se vuelven a unir y reparar. Las dobles roturas de cadena, en las que ambas caras de la doble hélice del ADN se rompen, pueden convertir en inestable el genoma y hacerlo proclive a mutaciones que conducen al cáncer y a otras enfermedades.
La mayoría de dobles roturas de la cadena tienen finales dañados no complementarios que deben ser conectados y sintetizados de nuevo. Este mecanismo de reparación se denomina "reunión de extremos no homólogos" (NHEJ). Los científicos han analizado la estructura de la proteína compleja que realiza este proceso en el bacilo Mycobacterium tuberculosis, la bacteria responsable de la mayoría de los casos en humanos de tuberculosis en el mundo. Los resultados revelan la base estructural de cómo se produce esta reparación del ADN.
Estudios anteriores habían mostrado que este mecanismo de reparación está basado únicamente en dos proteínas: Ku y Ligasa D. Esta última es una proteína multifuncional (LigD) compuesta por tres dominios independientes que le aportan las actividades enzimáticas necesarias para restaurar la integridad genómica.
Según explica Luís Blanco, el trabajo muestra que el dominio polimerasa de la LigD es el responsable de mediar la sinapsis de los extremos en una rotura de cadena doble. Dos unidades de proteína participan en el proceso, encargándose cada una de interaccionar con uno de los extremos, orientándolos para su conexión.
"Hasta el momento existía muy poca información de cómo las diferentes actividades de procesamiento de extremos que operan durante el NHEJ, ya fuesen proteínas independientes (mamíferos) o dominios estructurales de una única proteína (bacterias), actuaban de forma secuencial y coordinada", añade Blanco.
Según el investigador, con el que también han trabajado los investigadores Raquel Juárez y Ángel J. Pitcher, estos estudios son extrapolables al sistema de NHEJ de mamíferos y suponen la identificación de una posible diana de interferencia del proceso de reparación de roturas de cadena doble en estas bacterias.
Se ha demostrado que este proceso de reparación es una fuente de variabilidad genética en bacterias, necesaria para que estos organismos puedan sobrevivir adaptándose a situaciones de estrés tóxico para el ADN. Para Blanco, la eliminación selectiva de este proceso podría tener importancia clínica como fórmula para minimizar el impacto de la adquisición de determinadas resistencias bacterianas.
Una vez que los radicales libres producen su efecto negativo también existen mecanismos celulares para reparar los daños. Los efectos sobre el ADN de nuestros genes pueden ser variados. Por ello existen diversos sistemas enzimáticos específicos de reparación para los mismos. Las consecuencias de la actuación de los radicales libres sobre las proteínas también son químicamente diversas conduciendo a su anormalidad. Nuestras células disponen de sistemas enzimáticos especiales para reconocer a las proteínas anormales y proceder a su destrucción intracelular. En cuanto a los lípidos y su peroxidación ("enranciamiento") ocasionada por los radicales libres, también se han descubierto enzimas especiales glutatión peroxidasas capaces de eliminar a los ácidos grasos peroxidados.
Según un estudio que se publica hoy en Science y en el que ha participado Timothy Thomson, del Instituto de Biología Molecular del Consejo Superior de Investigaciones Científicas, en Barcelona, la proteína RNF8 participa en la reparación del ADN, lo que puede tener una implicación futura en procesos oncológicos.
El hallazgo profundiza en el conocimiento de los complejos sistemas bioquímicos que utiliza el organismo para asegurar la integridad del genoma, evitando que los daños en las cadenas de ADN lleguen a provocar la muerte de las células o su mutación en células cancerosas.
El trabajo se ha llevado a cabo en modelos celulares en los que se ha demostrado que RNF8 es imprescindible para que en los sitios de daño al ADN acudan proteínas con capacidad reparadora. Funciona, por tanto, como parte de un sistema de alarma ante daños en el genoma pero, por el momento, no se sabe qué importancia tiene en el desarrollo de tumores.
densidad de liquido
DENSIDAD DE LÍQUIDO
1. ¿QUE IMPORTANCIA TIENE LA DENSIDAD EN EL CAMPO DE LA SALUD?
R/
L a densidad tiene gran importancia en el campo de la salud ya que nos da referencia de la cantidad de liquido que se encuentra en una parte del cuerpo y asi observar si hay variación o déficit de este liquido en el organismo y ver como este lo afecta.
2. ¿CUÁL ES LA DENSIDAD DE LA ORINA, SANGRE Y LIQUIDO SINOVIAL?
R/
ORINA: Normalmente la densidad de la orina varía entre 1015 y 1025. Generalmente la función renal es bastante buena cuando es capaz de segregar una orina concentrada. Por supuesto, casi siempre las orinas de poca densidad son abundantes, y las de elevada densidad, escasas. Una excepción notable es la diabetes sacarina, en la que hay poliuria (orina abundante), con densidad elevada.
SANGRE: La densidad de la sangre en el organismo varia según el sexo de la persona, pero hay unos estándares que so los que manejan las personas del campo de la salud
Hombres 1052 – 1060, 67.8ml/kg Mujeres 1050-1056, 62.3 ml/kg
LIQUIDO SINOVIAL: El liquido sinovial se encuentra en el organismo con una densidad Densidad: 1.008 - 1.015
3. ¿EXPLIQUE QUE ENFERMEDAD PUEDE CAUSAR LA ALTERACION DE LA DENSIDAD DE LA ORINA?
R/
TALLER DE PRÁCTICA
1. Se determina la masa del picnómetro vacio
2. Se llena liquido (agua y gaseosa).
3. Se determina la masa del picnómetro lleno con agua y gaseosa.
4. Se determina la masa del picnómetro lleno – vacio.
5. Se calcula la densidad con la formula D= M
V
Procedimiento
1. Picnómetro vacio = 28,2 gr.
2. Picnómetro lleno con agua = 78,8 gr
Picnómetro lleno con gaseosa = 80,7 gr.
3 – 4. Picnómetro con agua - Picnometro vacio
78,8 gr - 28,2 gr
50,6 gr
Picnómetro con gaseosa – Picnómetro vacio
80,7 gr - 28,2 gr
52,2 gr
AGUA:
D=M
V
D =50,6 gr
50 ml
D = 1,01 gr/ml
GASEOSA:
D=M
V
D =52, 5 gr
50ml
D = 1, 05 gr/ml.
Valor exacto de gaseosa: 1,05gr/ml
Valor exacto de agua: 1gr/ml.
Error Absoluto: Vm – Ve
Error Relativo: Ea
Ve
Agua:
E.A = 1,01gr/ml – 1gr/ml = 0,1gr/ml
E.R= 0,1 gr/ml = 0,1 gr/ml
1gr/ml
% de error:0,1gr/ ml x 100 = 10gr/ml
Gaseosa:
E.A = 1.05 – 1.05 = 0
E.R = 0 = 0
1.05
% de error: 0 x 100 = 0
CONCLUSION
La densidad es uno de los aspectos muy importantes y mas utilizados en el área de la salud ya que se utiliza para observar la densidad de algunos líquidos en el organismo.
BIBLIOGRAFIA
ü WIKIPEDIA .COM
ü ENCICLOPEDIA DIDACTICA EDUCATIVA
ü TUOTROMEDICO.COM
ü MEDLINE PLUS
Introducción
La densidad se estudia desde los primeros contactos con la física, incluso con la ciencia. Normalmente se introduce de modo operativo: la densidad es “la masa partido por el volumen”. No parece que sea el caso de discutir el sentido de esta definición. Se puede repartir una masa entre un número determinado de individuos, pero dividir kilogramos entre metros cúbicos, es cuanto menos poco comprensible. Es el riesgo que se corre cuando se introduce un concepto físico de este modo. Más correcto es hablar de densidad como la masa de una unidad de volumen, que sí tiene un sentido claro. La densidad es, por tanto, una propiedad intrínseca de la materia y no depende de la cantidad de materia que se tome. Por ello, decimos que es una propiedad intensiva.
El instrumento habitual para medir la densidad de un líquido es el picnómetro. Como es bien sabido, se trata de un pequeño recipiente de vidrio con un tubo de muy poco diámetro y con un aforo.
Su manejo es sencillo:
Se mide su masa en vacío, M0. , Se llena el frasco con agua hasta el aforo, y se toma nota de su masa, Ml., Se vacía, se deja secar y se llena, también hasta el aforo, con el líquido problema. Se mide su masa, Puesto que los volúmenes de agua y de líquido problema son los mismos, la densidad relativa de este se puede calcular como:
1. ¿QUE IMPORTANCIA TIENE LA DENSIDAD EN EL CAMPO DE LA SALUD?
R/
L a densidad tiene gran importancia en el campo de la salud ya que nos da referencia de la cantidad de liquido que se encuentra en una parte del cuerpo y asi observar si hay variación o déficit de este liquido en el organismo y ver como este lo afecta.
2. ¿CUÁL ES LA DENSIDAD DE LA ORINA, SANGRE Y LIQUIDO SINOVIAL?
R/
ORINA: Normalmente la densidad de la orina varía entre 1015 y 1025. Generalmente la función renal es bastante buena cuando es capaz de segregar una orina concentrada. Por supuesto, casi siempre las orinas de poca densidad son abundantes, y las de elevada densidad, escasas. Una excepción notable es la diabetes sacarina, en la que hay poliuria (orina abundante), con densidad elevada.
SANGRE: La densidad de la sangre en el organismo varia según el sexo de la persona, pero hay unos estándares que so los que manejan las personas del campo de la salud
Hombres 1052 – 1060, 67.8ml/kg Mujeres 1050-1056, 62.3 ml/kg
LIQUIDO SINOVIAL: El liquido sinovial se encuentra en el organismo con una densidad Densidad: 1.008 - 1.015
3. ¿EXPLIQUE QUE ENFERMEDAD PUEDE CAUSAR LA ALTERACION DE LA DENSIDAD DE LA ORINA?
R/
TALLER DE PRÁCTICA
1. Se determina la masa del picnómetro vacio
2. Se llena liquido (agua y gaseosa).
3. Se determina la masa del picnómetro lleno con agua y gaseosa.
4. Se determina la masa del picnómetro lleno – vacio.
5. Se calcula la densidad con la formula D= M
V
Procedimiento
1. Picnómetro vacio = 28,2 gr.
2. Picnómetro lleno con agua = 78,8 gr
Picnómetro lleno con gaseosa = 80,7 gr.
3 – 4. Picnómetro con agua - Picnometro vacio
78,8 gr - 28,2 gr
50,6 gr
Picnómetro con gaseosa – Picnómetro vacio
80,7 gr - 28,2 gr
52,2 gr
AGUA:
D=M
V
D =50,6 gr
50 ml
D = 1,01 gr/ml
GASEOSA:
D=M
V
D =52, 5 gr
50ml
D = 1, 05 gr/ml.
Valor exacto de gaseosa: 1,05gr/ml
Valor exacto de agua: 1gr/ml.
Error Absoluto: Vm – Ve
Error Relativo: Ea
Ve
Agua:
E.A = 1,01gr/ml – 1gr/ml = 0,1gr/ml
E.R= 0,1 gr/ml = 0,1 gr/ml
1gr/ml
% de error:0,1gr/ ml x 100 = 10gr/ml
Gaseosa:
E.A = 1.05 – 1.05 = 0
E.R = 0 = 0
1.05
% de error: 0 x 100 = 0
CONCLUSION
La densidad es uno de los aspectos muy importantes y mas utilizados en el área de la salud ya que se utiliza para observar la densidad de algunos líquidos en el organismo.
BIBLIOGRAFIA
ü WIKIPEDIA .COM
ü ENCICLOPEDIA DIDACTICA EDUCATIVA
ü TUOTROMEDICO.COM
ü MEDLINE PLUS
Introducción
La densidad se estudia desde los primeros contactos con la física, incluso con la ciencia. Normalmente se introduce de modo operativo: la densidad es “la masa partido por el volumen”. No parece que sea el caso de discutir el sentido de esta definición. Se puede repartir una masa entre un número determinado de individuos, pero dividir kilogramos entre metros cúbicos, es cuanto menos poco comprensible. Es el riesgo que se corre cuando se introduce un concepto físico de este modo. Más correcto es hablar de densidad como la masa de una unidad de volumen, que sí tiene un sentido claro. La densidad es, por tanto, una propiedad intrínseca de la materia y no depende de la cantidad de materia que se tome. Por ello, decimos que es una propiedad intensiva.
El instrumento habitual para medir la densidad de un líquido es el picnómetro. Como es bien sabido, se trata de un pequeño recipiente de vidrio con un tubo de muy poco diámetro y con un aforo.
Su manejo es sencillo:
Se mide su masa en vacío, M0. , Se llena el frasco con agua hasta el aforo, y se toma nota de su masa, Ml., Se vacía, se deja secar y se llena, también hasta el aforo, con el líquido problema. Se mide su masa, Puesto que los volúmenes de agua y de líquido problema son los mismos, la densidad relativa de este se puede calcular como:
radioactividad
1. Que importancia tiene la aplicación de láser en cancerológica
Los láseres son muy importantes en los canceres ya que por medio de terapias láseres en donde se utiliza un potente haz de luz se matan células cancerosas.
Su aplicación inicial en el control del sangrado digestivo alto no varicoso fue desplazado por las técnicas de esclerosis y otras, tan efectivas, con menores complicaciones y bastante menos costosas.
Diferentes tipos de láser han sido usados desde décadas atrás en las especialidades médicas con excelentes resultados terapéuticos. Conocidas las propiedades del láser, de penetración superficial y de generación de coagulación de proteínas a 60 grados C y vaporización de tejidos a 100 grados C, su aplicación en terapia endoscópica gastrointestinal se ha limitado fundamentalmente al manejo de algunos casos de esófago de Barrett (discutido), uso paliativo en neoplasias del esófago, tratamiento de la ectasia vascular gástrica, terapia del cáncer avanzado de recto asociada a colocación de prótesis y tratamiento de la proctopatía actínica.
2. Explique la utilidad del láser en la oftalmología
Los láseres que se utilizan en oftalmología son de distintos tipos dependiendo de la patología que quiera tratarse el uso del uno o del otro. Así, láseres que queman tejidos, láseres que lo cortan y láseres que moldean la cornea.
los laser muy útiles ya que estos son un dispositivo que utiliza un efecto de la mecánica cuántica, la emisión inducida o estimulada, para generar un haz de luz coherente de un medio adecuado y con el tamaño, la forma y la pureza controlados. Los beneficios de los láseres se deben a sus propiedades físicas como la coherencia, la alta mono cromaticidad y la capacidad de alcanzar potencias extremadamente altas.
En la oftalmología los láseres son muy importante ya que con haces intensos y estrechos de luz láser es posible cortar y cauterizar ciertos tejidos en una fracción de segundo sin dañar el tejido sano circundante. Se emplea para soldar la retina, obtener imágenes de las papilas y la CFN de forma relativamente sencilla, reparar lesiones y cauterizar vasos sanguíneos.
En la oftalmología también nos permite un análisis cuantitativo de las estructuras del ojo y siempre ha demostrado ser útil en diagnósticos y seguimientos de enfermedades de la vista.
Los láseres también tienes muchas ventajas en oftalmologías como son: Primera, su manejo es sencillo para el operador y cómodo para el paciente que sólo debe mantener su mirada durante uno o dos segundos. Segunda, ofrecen una evaluación objetiva y cuantitativa de la CFN (HRT, GDx y OCT) y de la papila (HRT y OCT). Tercera, comparan los resultados de cada paciente con los de una base de datos normales, lo que permite inmediatamente tener en cuenta, al menos parte, la variabilidad normal de la papila o la CFN. Cuarta, ofrecen una aceptable sensibilidad y especificidad, en torno al 80-90% (2-4), para el diagnóstico de glaucoma sin necesitar para ello la participación de un facultativo entrenado. Quinta, permiten evaluar los cambios que ocurren con el paso del tiempo y la reproducibilidad de las medidas sugiere que ésta puede ser su mayor utilidad clínica.
Los láseres son muy importantes en los canceres ya que por medio de terapias láseres en donde se utiliza un potente haz de luz se matan células cancerosas.
Su aplicación inicial en el control del sangrado digestivo alto no varicoso fue desplazado por las técnicas de esclerosis y otras, tan efectivas, con menores complicaciones y bastante menos costosas.
Diferentes tipos de láser han sido usados desde décadas atrás en las especialidades médicas con excelentes resultados terapéuticos. Conocidas las propiedades del láser, de penetración superficial y de generación de coagulación de proteínas a 60 grados C y vaporización de tejidos a 100 grados C, su aplicación en terapia endoscópica gastrointestinal se ha limitado fundamentalmente al manejo de algunos casos de esófago de Barrett (discutido), uso paliativo en neoplasias del esófago, tratamiento de la ectasia vascular gástrica, terapia del cáncer avanzado de recto asociada a colocación de prótesis y tratamiento de la proctopatía actínica.
2. Explique la utilidad del láser en la oftalmología
Los láseres que se utilizan en oftalmología son de distintos tipos dependiendo de la patología que quiera tratarse el uso del uno o del otro. Así, láseres que queman tejidos, láseres que lo cortan y láseres que moldean la cornea.
los laser muy útiles ya que estos son un dispositivo que utiliza un efecto de la mecánica cuántica, la emisión inducida o estimulada, para generar un haz de luz coherente de un medio adecuado y con el tamaño, la forma y la pureza controlados. Los beneficios de los láseres se deben a sus propiedades físicas como la coherencia, la alta mono cromaticidad y la capacidad de alcanzar potencias extremadamente altas.
En la oftalmología los láseres son muy importante ya que con haces intensos y estrechos de luz láser es posible cortar y cauterizar ciertos tejidos en una fracción de segundo sin dañar el tejido sano circundante. Se emplea para soldar la retina, obtener imágenes de las papilas y la CFN de forma relativamente sencilla, reparar lesiones y cauterizar vasos sanguíneos.
En la oftalmología también nos permite un análisis cuantitativo de las estructuras del ojo y siempre ha demostrado ser útil en diagnósticos y seguimientos de enfermedades de la vista.
Los láseres también tienes muchas ventajas en oftalmologías como son: Primera, su manejo es sencillo para el operador y cómodo para el paciente que sólo debe mantener su mirada durante uno o dos segundos. Segunda, ofrecen una evaluación objetiva y cuantitativa de la CFN (HRT, GDx y OCT) y de la papila (HRT y OCT). Tercera, comparan los resultados de cada paciente con los de una base de datos normales, lo que permite inmediatamente tener en cuenta, al menos parte, la variabilidad normal de la papila o la CFN. Cuarta, ofrecen una aceptable sensibilidad y especificidad, en torno al 80-90% (2-4), para el diagnóstico de glaucoma sin necesitar para ello la participación de un facultativo entrenado. Quinta, permiten evaluar los cambios que ocurren con el paso del tiempo y la reproducibilidad de las medidas sugiere que ésta puede ser su mayor utilidad clínica.
anemia falciforme esclerosis multiple y anorexia
Anemia Falciforme
La anemia falciforme es una enfermedad hereditaria de los glóbulos rojos.
Se caracteriza por episodios de dolor, anemia (falta de glóbulos rojos), infecciones serias y daño en órganos vitales.
Los síntomas de la anemia falciforme son causados por una hemoglobina anormal. La hemoglobina, la principal proteína contenida en los glóbulos rojos, transporta el oxígeno desde los pulmones hacia todo el organismo. Normalmente, los glóbulos rojos son redondos y flexibles y se desplazan fácilmente por los vasos sanguíneos. Pero en la anemia falciforme, la hemoglobina anormal hace que los glóbulos rojos se endurezcan y, vistos bajo el microscopio, adoptan la forma de una letra C, como una hoz. Estos glóbulos rojos endurecidos pueden atascarse en los vasos sanguíneos pequeños, interrumpiendo la irrigación sanguínea a los tejidos vecinos. Esto causa dolor (llamado episodio o crisis de dolor de anemia falciforme) y, a veces, daños en los órganos. Los glóbulos rojos falciformes también mueren y se descomponen más rápidamente que los glóbulos normales, lo cual produce anemia.Existen varios tipos de anemia falciforme. Los tipos más comunes suelen denominarse SS (cuando el niño hereda un gen de glóbulos falciformes de cada padre), SC (cuando hereda un gen de glóbulos falciformes y un gen de otro tipo anormal de hemoglobina llamado "C") y S con talasemia beta-cero (cuando hereda un gen de glóbulos falciformes y un gen de un tipo de talasemia, otro tipo de anemia hereditaria).
¿Qué problemas médicos produce la anemia falciforme?Los efectos de la anemia falciforme varían enormemente de una persona a otra. Algunos niños y adultos afectados casi nunca se enferman, mientras otros necesitan ser hospitalizados con frecuencia. Algunos de los problemas más frecuentes observados en la anemia falciforme incluyen los siguientes:
Infecciones. Los bebés y niños pequeños que padecen anemia falciforme son especialmente propensos a contraer graves infecciones bacterianas como las que causan la meningitis (infección de la membrana que reviste el cerebro) y las infecciones de la sangre. Las infecciones son la principal causa de muerte entre los niños que padecen anemia falciforme pero el número de casos fatales se ha reducido considerablemente desde que los médicos comenzaron a tratar a estos niños con penicilina para prevenir estas infecciones. Los niños afectados deben recibir penicilina dos veces al día a partir de los 2 meses y hasta los 5 años de edad como mínimo.1,2 Actualmente, puede identificarse a la mayoría de los niños recién nacidos con anemia falciforme a través de pruebas de detección precoz para poder proporcionarles la atención médica adecuada para prevenir las complicaciones. Estas pruebas se realizan en más de 40 estados y sirven para alertar a los médicos para que comiencen el tratamiento antes de que se produzcan infecciones peligrosas.
Es importante que los bebés y los niños con anemia falciforme reciban sus vacunas regularmente. La vacuna Hib (Hemophilus influenzae b) y la vacuna neumocóccica (Prevnar) ayudan a protegerlos contra infecciones bacterianas que podrían poner en riesgo su vida. Se recomienda la aplicación de estas vacunas a todos los bebés desde los 2 meses de edad. Los niños con anemia falciforme deben recibir vacunas adicionales, como la vacuna contra la gripe (influenza) en forma anual a partir de los seis meses de vida, otra vacuna neumocóccica (vacuna neumocóccica 23-valente) que protege contra otros tipos de bacterias a los 2 y 5 años y la vacuna meningocóccica, para prevenir la meningitis, a los 5 años.1
Episodios de dolor. Éste es el síntoma más común de la anemia falciforme. Algunas personas afectadas tienen uno o menos episodios de dolor por año mientras que otras llegan a tener 15 o más.1,2 Los episodios de dolor suelen durar desde algunas horas hasta algunos días o incluso semanas. El dolor puede producirse en cualquier órgano o articulación del cuerpo, donde los glóbulos falciformes se amontonan y bloquean los vasos sanguíneos. Los episodios de dolor leves pueden tratarse en casa con analgésicos de venta libre (como acetaminofen e ibuprofeno) y compresas calientes. Pero algunos episodios pueden ser graves y necesitan ser tratados en un hospital con analgésicos potentes administrados por vía intravenosa.
Hasta hace poco tiempo, no existía un tratamiento eficaz, aparte de transfusiones de sangre, para prevenir la deformación de los glóbulos que causa la crisis de dolor. Según un estudio realizado en 1995, el tratamiento con un medicamento llamado hidroxiurea puede reducir en aproximadamente el 50 por ciento el número de crisis de dolor en los adultos afectados gravemente por esta enfermedad.3 En 1998, la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) aprobó el uso de este medicamento en pacientes de más de 18 años de edad que habían tenido al menos tres episodios de dolor durante el año anterior. En 2003 un estudio de seguimiento de los mismos pacientes de nueve años de duración comprobó que el tratamiento con hidroxiurea reducía los casos fatales en un 40 por ciento.4
Otros estudios de menor envergadura han comprobado que la hidroxiurea es eficaz y bien tolerada por los niños a corto plazo. Sin embargo, aún no suele indicarse en los niños ya que no se ha comprobado si tiene efectos adversos sobre su crecimiento y desarrollo. Los investigadores continúan estudiando la seguridad a largo plazo de este medicamento en los niños.
Síndrome de manos y pies. Las manos y los pies pueden hincharse cuando los vasos sanguíneos pequeños se bloquean. Éste puede ser el primer síntoma de anemia falciforme en los bebés y puede ir acompañado de fiebre. Por lo general, se trata con analgésicos y líquidos.
Accidente cerebrovascular. Si los glóbulos falciformes bloquean un vaso sanguíneo en el cerebro, puede producirse un accidente cerebrovascular. Aproximadamente el 10 por ciento de los niños con anemia falciforme tiene un accidente cerebrovascular5 que puede llevar a incapacidades permanentes, incluyendo problemas de aprendizaje. En algunos casos, los médicos pueden identificar los niños con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular realizando un examen por ultrasonido especial. A veces el médico indica transfusiones de sangre periódicas para evitar el accidente cerebrovascular. Un estudio realizado en 1998 comprobó que las transfusiones periódicas reducían considerablemente el riesgo de un primer accidente cerebrovascular en los niños con anemia falciforme en alto riesgo.5 Las transfusiones periódicas también redujeron el riesgo de un segundo accidente cerebrovascular en estos niños. Lamentablemente, las transfusiones periódicas presentan algunos riesgos importantes, como la acumulación potencialmente fatal de hierro en el organismo e infecciones en la sangre. Por esta razón, este tratamiento no se aplica de manera frecuente y sólo se intenta después de una cuidadosa consideración con un hematólogo pediatra (un médico especializado en trastornos de la sangre) con experiencia en este tipo de tratamiento. Los niños que reciben transfusiones periódicas también deben someterse a un tratamiento complicado y prolongado para reducir los niveles de hierro en su organismo.
Síndrome torácico agudo. Este síndrome tiene síntomas similares a los de la neumonía, como dificultades para respirar, dolor en el pecho y fiebre. Puede ser causado por una infección o por el bloqueo delos vasos sanguíneos del pulmón. Este trastorno puede ser fatal y debe tratarse en un hospital. Puede tratarse con antibióticos, transfusiones de sangre, analgésicos, oxígeno y medicamentos que ayudan a abrir los vasos sanguíneos y mejorar la respiración.
Problemas de visión. Cuando los diminutos vasos sanguíneos del ojo se bloquean con glóbulos falciformes, pueden aparecer problemas de visión e incluso ceguera. Algunos niños con anemia falciforme pueden necesitar exámenes de la vista periódicos. Cuando se producen problemas en la vista, el tratamiento con láser suele prevenir una pérdida de la visión mayor.
Retraso en el crecimiento. Los niños con anemia suelen crecer más lentamente que lo normal y comienzan la pubertad después que los demás niños. Por lo general, suelen ser pálidos, les falta el aire y se cansan fácilmente.
¿Puede una persona contraer esta enfermedad mediante contagio?No. Esta enfermedad es hereditaria y no es contagiosa. Para heredar la enfermedad es preciso que una persona reciba dos genes de glóbulos falciformes, uno de cada uno de sus padres.
¿Existe la misma probabilidad de heredar esta enfermedad en todas las personas?No. En EE.UU., la mayoría de los casos de anemia falciforme ocurre entre personas de extracción afroamericana e hispánica. Aproximadamente uno de cada 500 afroamericanos tiene anemia falciforme,6 aunque también afecta a personas de ascendencia árabe, griega, maltesa, italiana, sarda, turca e hindú.
¿Es lo mismo lo que en inglés se llama “sickle cell trait" que la “sickle cell disease" o anemia falciforme?No. Cuando una persona hereda un gen de glóbulos falciformes de uno de sus padres y un gen normal del otro, se dice que tiene “sickle cell trait”, o sea, ciertas características de la enfermedad. Uno de cada 12 afroamericanos en EE.UU. tiene “sickle cell trait".6 Estas personas son tan saludables como quienes no son portadores de la enfermedad y no pueden desarrollar la enfermedad propiamente dicha. Sin embargo, cuando dos personas con “sickle cell trait” tienen un niño, es posible que éste herede dos genes de glóbulos falciformes y tenga la enfermedad.
¿Cuáles son las probabilidades de que unos padres con “sickle cell trait” transmitan la enfermedad a sus hijos?Existe un 50 por ciento de probabilidades de que un niño nacido de una pareja en la que ambos progenitores son portadores de un gen de glóbulos falciformes, tenga “sickle cell trait” como sus padres, y hay un 25 por ciento de probabilidades de que tenga la anemia falciforme en sí. Las probabilidades de que no tenga ni la enfermedad ni sus características son del 25 por ciento. Estas probabilidades son válidas para cada embarazo.
Si sólo uno de los padres tiene las características de la enfermedad, y el otro no tiene genes de hemoglobina anormal, no hay probabilidades de que sus hijos tengan anemia falciforme. Sin embargo, existen las mismas probabilidades de que sus hijos tengan las características como de no que no las tengan.
¿Puede una mujer afectada por esta enfermedad tener un embarazo normal?Sí. Sin embargo, las mujeres con anemia falciforme tienen un riesgo mayor de sufrir complicaciones que pueden afectar su salud y la de sus bebés. Durante el embarazo, la enfermedad puede volverse más grave y las crisis de dolor pueden ocurrir con más frecuencia. El riesgo de parto prematuro y de dar a luz un bebé de bajo peso es mayor en las mujeres que tienen anemia falciforme. Sin embargo, si reciben cuidados prenatales tempranos, así como una buena supervisión médica durante el embarazo, las mujeres afectadas pueden tener un embarazo normal. Si el padre del bebé tiene “sickle cell trait”, el bebé tiene 50 por ciento de probabilidades de tener la enfermedad. De lo contrario, el bebé sólo heredará las características.
¿Hay alguna prueba para comprobar la existencia de anemia falciforme o de “sickle cell trait”?Sí. Existen análisis de sangre que permiten identificar a las personas que tienen características de la enfermedad o alguna de las manifestaciones de la enfermedad en sí. También existen pruebas prenatales para determinar si un bebé tendrá la enfermedad o será portador. En tres de cada cuatro casos, cuando los dos padres son portadores del gen de glóbulos falciformes, la prueba prenatal revela que el feto no tendrá la enfermedad.
¿Dónde se pueden obtener servicios de prueba y tratamiento para la anemia falciforme?Las parejas que planean tener un bebé pueden averiguar si son portadoras sometiéndose a una prueba en un centro médico o centros especializados en el tratamiento de la anemia falciforme. Un especialista en genética puede indicar a la pareja que se realice la prueba y evaluar con ella sobre los riesgos para su bebé. El servicio de pediatría o hematología de los hospitales también pueden proporcionar servicios de prueba y tratamiento. Las parejas también pueden consultar a su médico o a la Asociación de Anemia Falciforme de Estados Unidos (Sickle Cell Disease Association of America) sobre los recursos disponibles en su área.
¿Existe una cura para la anemia falciforme?Se ha curado a un número pequeño de niños afectados con anemia falciforme grave mediante un transplante de células madre. Las células madre (células inmaduras que se transforman en células sanguíneas) provienen de la médula ósea o, con menos frecuencia, de la sangre del cordón umbilical y, por lo general, son donadas por hermanos que son genéticamente compatibles. Pero la mayoría de los niños con anemia falciforme no tiene hermanos genéticamente compatibles. Por esta razón, los investigadores han comenzado a realizar recientemente transplantes de células madre utilizando sangre del cordón umbilical de donantes no pertenecientes a la familia con aparente éxito.7
Aproximadamente 150 niños de todo el mundo con anemia falciforme han sido sometidos a transplantes de células madre y aproximadamente el 85 por ciento de ellos parece haberse curado de la enfermedad.8 Sin embargo, este método conlleva un alto riesgo: cerca del 5 por ciento de los niños sometidos a un transplante de médula ósea murió.8 El transplante no curó la enfermedad en otro 10 por ciento.8 Se están estudiando otras posibilidades (como la terapia genética) que quizás algún día permitan curar esta enfermedad con un nivel menor de riesgo.
En la actualidad, se están estudiando una serie de terapias nuevas a base de medicamentos, además de la hidroxiurea, para reducir las complicaciones propias de esta enfermedad. Aparentemente, al igual que la hidroxiurea, la decitabina y el butirato (un aditivo usado en los alimentos) hacen que el organismo forme una hemoglobina (hemoglobina fetal) que el bebé produce antes de nacer.7,9 Un aumento en los niveles de la hemoglobina fetal ayuda a evitar la formación de glóbulos rojos falciformes. Otros estudios recientes también sugieren que la inhalación de óxido nítrico gaseoso o la ingestión de un suplemento dietario oral llamado L-arginina (que aparentemente aumenta la producción de óxido nítrico del organismo) también podrían ayudar a prevenir la deformación de los glóbulos rojos, al igual que el tratamiento con un antifungicida llamado clotimazol o algunos anticoagulantes.7,9 Ya se han realizado importantes avances en los cuidados médicos que han permitido reducir las complicaciones serias y mejorar la supervivencia de las personas con anemia falciforme. Estos y otros tratamientos quizá mejoren aún más la calidad de vida de las personas afectadas.
¿March of Dimes está apoyando la investigación sobre la anemia falciforme?March of Dimes ha prestado mucho apoyo a las investigaciones realizadas sobre esta enfermedad. Los becarios están intentando desarrollar nuevos tratamientos para prevenir los episodios de dolor y los daños en los órganos, incluyendo nuevos métodos de terapia genética.
Esclerosis múltiple La esclerosis múltiple es una enfermedad del sistema nervioso central que afecta al cerebro y la médula espinal. Las fibras nerviosas están envueltas y protegidas con mielina, una sustancia compuesta por proteínas y grasas, que facilita la conducción de los impulsos eléctricos entre ellas. Si la mielina es destruida o dañada, la habilidad de los nervios para conducir los impulsos eléctricos, desde y al cerebro, se interrumpe y este hecho produce la aparición de los síntomas de la enfermedad: la esclerosis múltiple. La esclerosis múltiple (EM), hace referencia a la aparición de placas o parches de desmielinización esparcidos por todo el Sistema Nervioso Central, se considera una enfermedad desmielinizantes por compartir dos características importantes con estas; Lesiones limitadas a la sustancia blanca del Sistema Nervioso Central y pérdida de mielina en las lesiones, se denomina Esclerosis múltiple por la multiplicidad de las lesiones y de su aspecto estático, en las secciones de las muestras microscópicas del SNC. El efecto principal de la desmielinización es impedir la conducción eléctrica saltatoria desde un nodo de Ranvier, en el que se concentran los canales de sodio, hacia el siguiente nodo.
Patología Placas o parches de desmielinización esparcidos por todo el SNC, observables en cortes de diencéfalo y médula, por la presencia de color sonrosado grisáceo (a causa de la pérdida de mielina) que sobresale de la sustancia blanca circundante, presenta una delimitación precisa, pues no afecta más allá de las zonas de entrada de las raíces de los nervios craneales y raquídeos, las lesiones se distribuyen al azar a lo largo del tallo encefálico. Se ha observado remielinización ineficaz de los parches en Esclerosis múltiple, pues cuando esta ocurre, se producen capas de mielina muy delgadas creando las llamadas placas de sombra. Por medio de pruebas histológicas se ha demostrado que en las zonas desmielinizadas no solo se destruyen algunos oligodendrocitos, sino que los restantes tienen poca capacidad para proliferar, lo que sucede es que hay entrada de células oligodendrogliales precursoras que maduran hasta convertirse en oligodendrocitos y proporcionan a los axones residuales nueva mielina.
Sintomatología Los síntomas de la esclerosis múltiple varían en función de la parte del sistema nervioso central afectada. Al inicio de la enfermedad son habitualmente leves y desaparecen sin tratamiento. Pero con el tiempo pueden llegar a ser más numerosos y severos. Los síntomas más frecuentes son: debilidad muscular o falta de fuerza, hormigueo, poca coordinación, fatiga, trastornos del equilibrio, alteraciones visuales, temblor, espasticidad o rigidez muscular, trastornos del habla, trastornos intestinales o urinarios, deambulación inestable (ataxia), trastornos de la función sexual, sensibilidad al calor, trastornos de memoria y trastornos cognitivos entre otros. Hay que remarcar que la mayoría de personas con esclerosis múltiple no tienen todos estos síntomas. Existen varias formas de evolución de la esclerosis múltiple: Remitente-recurrente: la enfermedad evoluciona con síntomas o signos de instauración aguda o subaguda que mejoran total o parcialmente (brotes) y Secundaria Progresiva: su evolución es progresiva desde su inicio. Síntomas y signos tempranos: En la mayoría, los síntomas iniciales son debilidad, adormecimiento o ambos, en una o más extremidades. A menudo se produce también hormigueo de las extremidades y sensaciones de una banda apretada alrededor del tronco o las extremidades. Los síndromes clínicos resultantes varían entre el simple arrastre o el mal control de una o ambas piernas hasta paraparesia espástica o atáxica, puede haber además desaparición de los reflejos abdominales y grados variables de pérdida sensitiva profunda y superficial, una queja frecuente es dolor sordo en al parte baja de la espalda, aunque no es clara su relación con las lesiones de la esclerosis múltiple, es poco frecuente el dolor agudo, quemante, mal localizado en una extremidad o parte definida del tronco; son dos síndromes particulares, entre los modos más típicos de iniciación de la EM, a menudo característicos de la enfermedad; la neuritis óptica y la llamada mielitis transversal, aunque éstas en un momento dado podrían representar a una enfermedad distinta a la esclerosis múltiple.
Neuritis óptica. Consiste en pérdida parcial o total de la visión en un ojo, de evolución rápida durante un periodo de varias horas o unos días, rara vez es sostenida durante varios meses, algunos pacientes experimentan antes de la pérdida visual dolor dentro de la órbita. Cerca de la tercera parte de pacientes que experimentan este síndrome, se recuperan completamente, y la mayoría de los restantes mejoran en grado importante. La mayoría de los pacientes que presentan Neuritis óptica, terminan desarrollando esclerosis múltiple, este riesgo es mucho más bajo si se produce en la infancia. Otros trastornos oftálmicos que tienen una incidencia mayor que la esperada en estos pacientes son la uveítis y la formación de vainas de los vasos retinianos.
Mielitis transversal aguda. Esta es la designación frecuente para una lesión desmielinizantes inflamatoria de evolución aguda en la médula espinal, que resulta ser en la mayoría de los casos una expresión de EM, desde el punto de vista clínico, la enfermedad se caracteriza por paraparesia de evolución rápida, nivel sensorial en el tronco, disfunción esfinteriana y signos de Babinsky bilaterales. Otras manifestaciones iniciales de EM en orden decreciente de frecuencia, son inestabilidad de la marcha, síntomas del tallo cerebral (diplopía, vértigos, vómitos) y trastornos de la micción. En una pequeña proporción de los casos se producen manifestaciones definidas, como hemiplejía, neuralgia del trigémino u otros síndromes dolorosos, parálisis facial, sordera o convulsiones. No es raro que la enfermedad se inicie con nistagmo y ataxia, con debilidad y espasticidad de las extremidades, lo cual demuestra afección de las vías cerebelosas y corticoespinales. Ocurren a menudo síntomas de disfunción vesical, la fatiga a menudo transitoria es otro síntoma peculiar de la EM.
Síntomas posteriores de la enfermedad. Manifiestan síntomas que señalan afección de nervios ópticos, tallo cerebral, cerebelo y médula espinal, paraparésia espástica asimétrica, hay un numero grande de pacientes que presentan depresión, irritabilidad y mal humor, pérdida de la memoria de retención, demencia global. Esta sintomatología, va apareciendo a medida que la lesión se disemina a lo largo del SNC, dado que al inicio la lesión es leve el diagnóstico puede ser incierto. Entre algunas manifestaciones secundarias se consideran; infecciones del tracto urinario, alteraciones nutricionales, trastornos emocionales, contracturas articulares, inestabilidad. Pueden presentarse síntomas por inducción temporal, por el calor o el ejercicio, como visión borrosa unilateral o de hormigueo y debilidad de una extremidad. Se ha demostrado desde el punto de vista experimental que estos fenómenos representan sensibilidad extrema de la conducción en las fibras nerviosas desmielinizantes a la elevación de la temperatura.
Causales Hasta 1988 en algunos textos se atribuía como causante de esta alteración neurológica un virus, o una respuesta inmunitaria anormal (por la presencia de agrupación de linfocitos y células plasmáticas alrededor de las venas), o por anormalidad en las células productoras de mielina. A partir de entonces, se han desarrollado múltiples estudios para obtener información acerca de factores que participan en el desarrollo de la enfermedad, como son rangos de edad más frecuente en los cuales se presenta, encontrando que en niños es muy baja, llegando a un nivel máximo de desarrollo a los 30 años; en mujeres es más elevada la frecuencia que en varones , algunos estudios afirman que el desarrollo de la enfermedad es mas alto en habitantes rurales que en urbanos. Actualmente se habla del riesgo de desarrollar la esclerosis múltiple al incrementar la latitud. Estudios realizados, demuestran que la EM se relaciona con localidades particulares más que con un grupo étnico determinado, poniendo de relieve la importancia de los factores ambientales en la génesis de la enfermedad. En cuanto al riesgo familiar, aún no está muy claro, pero se sabe que el más alto se presenta en los hermanos. El aspecto de la herencia se encuentra apoyado con estudios realizados en gemelos de los cuales se sabe que uno de ellos tiene EM, aunque no ha surgido ningún patrón de herencia mendeliana sostenido dentro de las familias que tienen más de un miembro afectado, otro factor que apoya la participación de un factor genético en la causación de EM es el descubrimiento de que ciertos antígenos de Histocompatibilidad (HLA) son más frecuentes en los pacientes con EM que en los sujetos testigos.
Con respecto a los factores celulares, la atención se ha centrado en los últimos años en la función patogenética de los Linfocitos T que regulan las reacciones inmunológicas ya sea como potencializadores (células T auxiliares) o como inhibidores (células T supresoras) de la producción de inmunoglobulina por los Linfocitos B. Las llamadas células t auxiliares se encuentran en abundancia en las placas de EM y rodeando a las venulas. Se ha demostrado que los receptores de las células T reaccionan a los antígenos de presentados por las moléculas del complejo mayor de Histocompatibilidad II. Se cree que esta reacción estimula la proliferación de células T, activación de células B y secreción de citocinas (interferon beta e interferon gama), estos sucesos celulares se encargan de destrucción de la barrera hematocerebral, y si son de intensidad suficiente de destrucción de oligodendrocitos y la mielina. Aún no han podido definirse por completo los mecanismos inmunológicos que operan en la génesis de la esclerosis múltiple, es más, no se ha podido identificar un autoantígeno.
Tratamiento Todavía no se dispone de ningún medicamento capaz de "curar" la EM, aunque esto no significa que no exista tratamiento. Debido a que cada paciente afectado de EM evoluciona de manera distinta existen diferentes tratamientos.
A grandes rasgos se puede hablar de: - Tratamientos dirigidos a modificar la evolución natural de la enfermedad. - Tratamientos que se destinan a paliar la presencia de síntomas que interfieren en las actividades cotidianas o las complicaciones. - Tratamiento rehabilitador.
Simplificar el tratamiento farmacológico es muy difícil, dado que cada enfermo es diferente. Cada paciente debe ponerse en contacto con su neurólogo, que es la persona que mejor conoce su caso y tipo de enfermedad y puede informarle sobre los tratamientos que podrían ser eficaces en su caso. Se han propuesto numerosos tratamientos, de los cuales ninguno ha mostrados total eficacia, dado que disminuyen algunas de los síntomas, más no erradican la enfermedad por completo, la mayoría incluyen fármacos antiinflamatorios como metilpresdnosilona seguida por dosis orales elevadas de prednisona, para abortar o acortar las exacerbaciones agudas o subagudas de EM o la neuritis óptica e inmunosupresores, los cuales modifican la reactividad inmunitaria, entre estos se encuentran fármacos como azatioprina y ciclofosfamida. Para tratar el problema de la fatiga en pacientes con EM se emplea Amantadina y Pemolina. Hay dos nuevas formas de tratamiento que parecen promisorias para alterar en grado modesto la evolución natural de la enfermedad, como son el interferón beta inyectado por vía subcutánea el cual disminuye la frecuencia y la gravedad de los ataques y el número de lesiones de la EM, en este hay pruebas de que disminuye la desmielinización, pero, presenta otras complicaciones que recientemente han sido demostradas con el estudio realizado por Bramanti 1998, quien plantea que se ha demostrado el aumento de la espasticidad durante el tratamiento con interferon beta, pues en su estudio, 15 de 19 pacientes tratados, aumentaron la espasticidad después de dos meses, sin embargo al retirar el interferon esta persiste poco tiempo mientras se estabiliza, sugiriendo que este tratamiento no puede ser usado en todos los pacientes con esclerosis múltiple. Otro inconveniente se presenta con el tratamiento con Azatioprine, pues en el estudio realizado por Confaureux 1996, se plantea el incremento en el riesgo de desarrollar cáncer en pacientes que presentan EM y son tratados con esta droga durante más de diez años.
La anemia falciforme es una enfermedad hereditaria de los glóbulos rojos.
Se caracteriza por episodios de dolor, anemia (falta de glóbulos rojos), infecciones serias y daño en órganos vitales.
Los síntomas de la anemia falciforme son causados por una hemoglobina anormal. La hemoglobina, la principal proteína contenida en los glóbulos rojos, transporta el oxígeno desde los pulmones hacia todo el organismo. Normalmente, los glóbulos rojos son redondos y flexibles y se desplazan fácilmente por los vasos sanguíneos. Pero en la anemia falciforme, la hemoglobina anormal hace que los glóbulos rojos se endurezcan y, vistos bajo el microscopio, adoptan la forma de una letra C, como una hoz. Estos glóbulos rojos endurecidos pueden atascarse en los vasos sanguíneos pequeños, interrumpiendo la irrigación sanguínea a los tejidos vecinos. Esto causa dolor (llamado episodio o crisis de dolor de anemia falciforme) y, a veces, daños en los órganos. Los glóbulos rojos falciformes también mueren y se descomponen más rápidamente que los glóbulos normales, lo cual produce anemia.Existen varios tipos de anemia falciforme. Los tipos más comunes suelen denominarse SS (cuando el niño hereda un gen de glóbulos falciformes de cada padre), SC (cuando hereda un gen de glóbulos falciformes y un gen de otro tipo anormal de hemoglobina llamado "C") y S con talasemia beta-cero (cuando hereda un gen de glóbulos falciformes y un gen de un tipo de talasemia, otro tipo de anemia hereditaria).
¿Qué problemas médicos produce la anemia falciforme?Los efectos de la anemia falciforme varían enormemente de una persona a otra. Algunos niños y adultos afectados casi nunca se enferman, mientras otros necesitan ser hospitalizados con frecuencia. Algunos de los problemas más frecuentes observados en la anemia falciforme incluyen los siguientes:
Infecciones. Los bebés y niños pequeños que padecen anemia falciforme son especialmente propensos a contraer graves infecciones bacterianas como las que causan la meningitis (infección de la membrana que reviste el cerebro) y las infecciones de la sangre. Las infecciones son la principal causa de muerte entre los niños que padecen anemia falciforme pero el número de casos fatales se ha reducido considerablemente desde que los médicos comenzaron a tratar a estos niños con penicilina para prevenir estas infecciones. Los niños afectados deben recibir penicilina dos veces al día a partir de los 2 meses y hasta los 5 años de edad como mínimo.1,2 Actualmente, puede identificarse a la mayoría de los niños recién nacidos con anemia falciforme a través de pruebas de detección precoz para poder proporcionarles la atención médica adecuada para prevenir las complicaciones. Estas pruebas se realizan en más de 40 estados y sirven para alertar a los médicos para que comiencen el tratamiento antes de que se produzcan infecciones peligrosas.
Es importante que los bebés y los niños con anemia falciforme reciban sus vacunas regularmente. La vacuna Hib (Hemophilus influenzae b) y la vacuna neumocóccica (Prevnar) ayudan a protegerlos contra infecciones bacterianas que podrían poner en riesgo su vida. Se recomienda la aplicación de estas vacunas a todos los bebés desde los 2 meses de edad. Los niños con anemia falciforme deben recibir vacunas adicionales, como la vacuna contra la gripe (influenza) en forma anual a partir de los seis meses de vida, otra vacuna neumocóccica (vacuna neumocóccica 23-valente) que protege contra otros tipos de bacterias a los 2 y 5 años y la vacuna meningocóccica, para prevenir la meningitis, a los 5 años.1
Episodios de dolor. Éste es el síntoma más común de la anemia falciforme. Algunas personas afectadas tienen uno o menos episodios de dolor por año mientras que otras llegan a tener 15 o más.1,2 Los episodios de dolor suelen durar desde algunas horas hasta algunos días o incluso semanas. El dolor puede producirse en cualquier órgano o articulación del cuerpo, donde los glóbulos falciformes se amontonan y bloquean los vasos sanguíneos. Los episodios de dolor leves pueden tratarse en casa con analgésicos de venta libre (como acetaminofen e ibuprofeno) y compresas calientes. Pero algunos episodios pueden ser graves y necesitan ser tratados en un hospital con analgésicos potentes administrados por vía intravenosa.
Hasta hace poco tiempo, no existía un tratamiento eficaz, aparte de transfusiones de sangre, para prevenir la deformación de los glóbulos que causa la crisis de dolor. Según un estudio realizado en 1995, el tratamiento con un medicamento llamado hidroxiurea puede reducir en aproximadamente el 50 por ciento el número de crisis de dolor en los adultos afectados gravemente por esta enfermedad.3 En 1998, la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) aprobó el uso de este medicamento en pacientes de más de 18 años de edad que habían tenido al menos tres episodios de dolor durante el año anterior. En 2003 un estudio de seguimiento de los mismos pacientes de nueve años de duración comprobó que el tratamiento con hidroxiurea reducía los casos fatales en un 40 por ciento.4
Otros estudios de menor envergadura han comprobado que la hidroxiurea es eficaz y bien tolerada por los niños a corto plazo. Sin embargo, aún no suele indicarse en los niños ya que no se ha comprobado si tiene efectos adversos sobre su crecimiento y desarrollo. Los investigadores continúan estudiando la seguridad a largo plazo de este medicamento en los niños.
Síndrome de manos y pies. Las manos y los pies pueden hincharse cuando los vasos sanguíneos pequeños se bloquean. Éste puede ser el primer síntoma de anemia falciforme en los bebés y puede ir acompañado de fiebre. Por lo general, se trata con analgésicos y líquidos.
Accidente cerebrovascular. Si los glóbulos falciformes bloquean un vaso sanguíneo en el cerebro, puede producirse un accidente cerebrovascular. Aproximadamente el 10 por ciento de los niños con anemia falciforme tiene un accidente cerebrovascular5 que puede llevar a incapacidades permanentes, incluyendo problemas de aprendizaje. En algunos casos, los médicos pueden identificar los niños con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular realizando un examen por ultrasonido especial. A veces el médico indica transfusiones de sangre periódicas para evitar el accidente cerebrovascular. Un estudio realizado en 1998 comprobó que las transfusiones periódicas reducían considerablemente el riesgo de un primer accidente cerebrovascular en los niños con anemia falciforme en alto riesgo.5 Las transfusiones periódicas también redujeron el riesgo de un segundo accidente cerebrovascular en estos niños. Lamentablemente, las transfusiones periódicas presentan algunos riesgos importantes, como la acumulación potencialmente fatal de hierro en el organismo e infecciones en la sangre. Por esta razón, este tratamiento no se aplica de manera frecuente y sólo se intenta después de una cuidadosa consideración con un hematólogo pediatra (un médico especializado en trastornos de la sangre) con experiencia en este tipo de tratamiento. Los niños que reciben transfusiones periódicas también deben someterse a un tratamiento complicado y prolongado para reducir los niveles de hierro en su organismo.
Síndrome torácico agudo. Este síndrome tiene síntomas similares a los de la neumonía, como dificultades para respirar, dolor en el pecho y fiebre. Puede ser causado por una infección o por el bloqueo delos vasos sanguíneos del pulmón. Este trastorno puede ser fatal y debe tratarse en un hospital. Puede tratarse con antibióticos, transfusiones de sangre, analgésicos, oxígeno y medicamentos que ayudan a abrir los vasos sanguíneos y mejorar la respiración.
Problemas de visión. Cuando los diminutos vasos sanguíneos del ojo se bloquean con glóbulos falciformes, pueden aparecer problemas de visión e incluso ceguera. Algunos niños con anemia falciforme pueden necesitar exámenes de la vista periódicos. Cuando se producen problemas en la vista, el tratamiento con láser suele prevenir una pérdida de la visión mayor.
Retraso en el crecimiento. Los niños con anemia suelen crecer más lentamente que lo normal y comienzan la pubertad después que los demás niños. Por lo general, suelen ser pálidos, les falta el aire y se cansan fácilmente.
¿Puede una persona contraer esta enfermedad mediante contagio?No. Esta enfermedad es hereditaria y no es contagiosa. Para heredar la enfermedad es preciso que una persona reciba dos genes de glóbulos falciformes, uno de cada uno de sus padres.
¿Existe la misma probabilidad de heredar esta enfermedad en todas las personas?No. En EE.UU., la mayoría de los casos de anemia falciforme ocurre entre personas de extracción afroamericana e hispánica. Aproximadamente uno de cada 500 afroamericanos tiene anemia falciforme,6 aunque también afecta a personas de ascendencia árabe, griega, maltesa, italiana, sarda, turca e hindú.
¿Es lo mismo lo que en inglés se llama “sickle cell trait" que la “sickle cell disease" o anemia falciforme?No. Cuando una persona hereda un gen de glóbulos falciformes de uno de sus padres y un gen normal del otro, se dice que tiene “sickle cell trait”, o sea, ciertas características de la enfermedad. Uno de cada 12 afroamericanos en EE.UU. tiene “sickle cell trait".6 Estas personas son tan saludables como quienes no son portadores de la enfermedad y no pueden desarrollar la enfermedad propiamente dicha. Sin embargo, cuando dos personas con “sickle cell trait” tienen un niño, es posible que éste herede dos genes de glóbulos falciformes y tenga la enfermedad.
¿Cuáles son las probabilidades de que unos padres con “sickle cell trait” transmitan la enfermedad a sus hijos?Existe un 50 por ciento de probabilidades de que un niño nacido de una pareja en la que ambos progenitores son portadores de un gen de glóbulos falciformes, tenga “sickle cell trait” como sus padres, y hay un 25 por ciento de probabilidades de que tenga la anemia falciforme en sí. Las probabilidades de que no tenga ni la enfermedad ni sus características son del 25 por ciento. Estas probabilidades son válidas para cada embarazo.
Si sólo uno de los padres tiene las características de la enfermedad, y el otro no tiene genes de hemoglobina anormal, no hay probabilidades de que sus hijos tengan anemia falciforme. Sin embargo, existen las mismas probabilidades de que sus hijos tengan las características como de no que no las tengan.
¿Puede una mujer afectada por esta enfermedad tener un embarazo normal?Sí. Sin embargo, las mujeres con anemia falciforme tienen un riesgo mayor de sufrir complicaciones que pueden afectar su salud y la de sus bebés. Durante el embarazo, la enfermedad puede volverse más grave y las crisis de dolor pueden ocurrir con más frecuencia. El riesgo de parto prematuro y de dar a luz un bebé de bajo peso es mayor en las mujeres que tienen anemia falciforme. Sin embargo, si reciben cuidados prenatales tempranos, así como una buena supervisión médica durante el embarazo, las mujeres afectadas pueden tener un embarazo normal. Si el padre del bebé tiene “sickle cell trait”, el bebé tiene 50 por ciento de probabilidades de tener la enfermedad. De lo contrario, el bebé sólo heredará las características.
¿Hay alguna prueba para comprobar la existencia de anemia falciforme o de “sickle cell trait”?Sí. Existen análisis de sangre que permiten identificar a las personas que tienen características de la enfermedad o alguna de las manifestaciones de la enfermedad en sí. También existen pruebas prenatales para determinar si un bebé tendrá la enfermedad o será portador. En tres de cada cuatro casos, cuando los dos padres son portadores del gen de glóbulos falciformes, la prueba prenatal revela que el feto no tendrá la enfermedad.
¿Dónde se pueden obtener servicios de prueba y tratamiento para la anemia falciforme?Las parejas que planean tener un bebé pueden averiguar si son portadoras sometiéndose a una prueba en un centro médico o centros especializados en el tratamiento de la anemia falciforme. Un especialista en genética puede indicar a la pareja que se realice la prueba y evaluar con ella sobre los riesgos para su bebé. El servicio de pediatría o hematología de los hospitales también pueden proporcionar servicios de prueba y tratamiento. Las parejas también pueden consultar a su médico o a la Asociación de Anemia Falciforme de Estados Unidos (Sickle Cell Disease Association of America) sobre los recursos disponibles en su área.
¿Existe una cura para la anemia falciforme?Se ha curado a un número pequeño de niños afectados con anemia falciforme grave mediante un transplante de células madre. Las células madre (células inmaduras que se transforman en células sanguíneas) provienen de la médula ósea o, con menos frecuencia, de la sangre del cordón umbilical y, por lo general, son donadas por hermanos que son genéticamente compatibles. Pero la mayoría de los niños con anemia falciforme no tiene hermanos genéticamente compatibles. Por esta razón, los investigadores han comenzado a realizar recientemente transplantes de células madre utilizando sangre del cordón umbilical de donantes no pertenecientes a la familia con aparente éxito.7
Aproximadamente 150 niños de todo el mundo con anemia falciforme han sido sometidos a transplantes de células madre y aproximadamente el 85 por ciento de ellos parece haberse curado de la enfermedad.8 Sin embargo, este método conlleva un alto riesgo: cerca del 5 por ciento de los niños sometidos a un transplante de médula ósea murió.8 El transplante no curó la enfermedad en otro 10 por ciento.8 Se están estudiando otras posibilidades (como la terapia genética) que quizás algún día permitan curar esta enfermedad con un nivel menor de riesgo.
En la actualidad, se están estudiando una serie de terapias nuevas a base de medicamentos, además de la hidroxiurea, para reducir las complicaciones propias de esta enfermedad. Aparentemente, al igual que la hidroxiurea, la decitabina y el butirato (un aditivo usado en los alimentos) hacen que el organismo forme una hemoglobina (hemoglobina fetal) que el bebé produce antes de nacer.7,9 Un aumento en los niveles de la hemoglobina fetal ayuda a evitar la formación de glóbulos rojos falciformes. Otros estudios recientes también sugieren que la inhalación de óxido nítrico gaseoso o la ingestión de un suplemento dietario oral llamado L-arginina (que aparentemente aumenta la producción de óxido nítrico del organismo) también podrían ayudar a prevenir la deformación de los glóbulos rojos, al igual que el tratamiento con un antifungicida llamado clotimazol o algunos anticoagulantes.7,9 Ya se han realizado importantes avances en los cuidados médicos que han permitido reducir las complicaciones serias y mejorar la supervivencia de las personas con anemia falciforme. Estos y otros tratamientos quizá mejoren aún más la calidad de vida de las personas afectadas.
¿March of Dimes está apoyando la investigación sobre la anemia falciforme?March of Dimes ha prestado mucho apoyo a las investigaciones realizadas sobre esta enfermedad. Los becarios están intentando desarrollar nuevos tratamientos para prevenir los episodios de dolor y los daños en los órganos, incluyendo nuevos métodos de terapia genética.
Esclerosis múltiple La esclerosis múltiple es una enfermedad del sistema nervioso central que afecta al cerebro y la médula espinal. Las fibras nerviosas están envueltas y protegidas con mielina, una sustancia compuesta por proteínas y grasas, que facilita la conducción de los impulsos eléctricos entre ellas. Si la mielina es destruida o dañada, la habilidad de los nervios para conducir los impulsos eléctricos, desde y al cerebro, se interrumpe y este hecho produce la aparición de los síntomas de la enfermedad: la esclerosis múltiple. La esclerosis múltiple (EM), hace referencia a la aparición de placas o parches de desmielinización esparcidos por todo el Sistema Nervioso Central, se considera una enfermedad desmielinizantes por compartir dos características importantes con estas; Lesiones limitadas a la sustancia blanca del Sistema Nervioso Central y pérdida de mielina en las lesiones, se denomina Esclerosis múltiple por la multiplicidad de las lesiones y de su aspecto estático, en las secciones de las muestras microscópicas del SNC. El efecto principal de la desmielinización es impedir la conducción eléctrica saltatoria desde un nodo de Ranvier, en el que se concentran los canales de sodio, hacia el siguiente nodo.
Patología Placas o parches de desmielinización esparcidos por todo el SNC, observables en cortes de diencéfalo y médula, por la presencia de color sonrosado grisáceo (a causa de la pérdida de mielina) que sobresale de la sustancia blanca circundante, presenta una delimitación precisa, pues no afecta más allá de las zonas de entrada de las raíces de los nervios craneales y raquídeos, las lesiones se distribuyen al azar a lo largo del tallo encefálico. Se ha observado remielinización ineficaz de los parches en Esclerosis múltiple, pues cuando esta ocurre, se producen capas de mielina muy delgadas creando las llamadas placas de sombra. Por medio de pruebas histológicas se ha demostrado que en las zonas desmielinizadas no solo se destruyen algunos oligodendrocitos, sino que los restantes tienen poca capacidad para proliferar, lo que sucede es que hay entrada de células oligodendrogliales precursoras que maduran hasta convertirse en oligodendrocitos y proporcionan a los axones residuales nueva mielina.
Sintomatología Los síntomas de la esclerosis múltiple varían en función de la parte del sistema nervioso central afectada. Al inicio de la enfermedad son habitualmente leves y desaparecen sin tratamiento. Pero con el tiempo pueden llegar a ser más numerosos y severos. Los síntomas más frecuentes son: debilidad muscular o falta de fuerza, hormigueo, poca coordinación, fatiga, trastornos del equilibrio, alteraciones visuales, temblor, espasticidad o rigidez muscular, trastornos del habla, trastornos intestinales o urinarios, deambulación inestable (ataxia), trastornos de la función sexual, sensibilidad al calor, trastornos de memoria y trastornos cognitivos entre otros. Hay que remarcar que la mayoría de personas con esclerosis múltiple no tienen todos estos síntomas. Existen varias formas de evolución de la esclerosis múltiple: Remitente-recurrente: la enfermedad evoluciona con síntomas o signos de instauración aguda o subaguda que mejoran total o parcialmente (brotes) y Secundaria Progresiva: su evolución es progresiva desde su inicio. Síntomas y signos tempranos: En la mayoría, los síntomas iniciales son debilidad, adormecimiento o ambos, en una o más extremidades. A menudo se produce también hormigueo de las extremidades y sensaciones de una banda apretada alrededor del tronco o las extremidades. Los síndromes clínicos resultantes varían entre el simple arrastre o el mal control de una o ambas piernas hasta paraparesia espástica o atáxica, puede haber además desaparición de los reflejos abdominales y grados variables de pérdida sensitiva profunda y superficial, una queja frecuente es dolor sordo en al parte baja de la espalda, aunque no es clara su relación con las lesiones de la esclerosis múltiple, es poco frecuente el dolor agudo, quemante, mal localizado en una extremidad o parte definida del tronco; son dos síndromes particulares, entre los modos más típicos de iniciación de la EM, a menudo característicos de la enfermedad; la neuritis óptica y la llamada mielitis transversal, aunque éstas en un momento dado podrían representar a una enfermedad distinta a la esclerosis múltiple.
Neuritis óptica. Consiste en pérdida parcial o total de la visión en un ojo, de evolución rápida durante un periodo de varias horas o unos días, rara vez es sostenida durante varios meses, algunos pacientes experimentan antes de la pérdida visual dolor dentro de la órbita. Cerca de la tercera parte de pacientes que experimentan este síndrome, se recuperan completamente, y la mayoría de los restantes mejoran en grado importante. La mayoría de los pacientes que presentan Neuritis óptica, terminan desarrollando esclerosis múltiple, este riesgo es mucho más bajo si se produce en la infancia. Otros trastornos oftálmicos que tienen una incidencia mayor que la esperada en estos pacientes son la uveítis y la formación de vainas de los vasos retinianos.
Mielitis transversal aguda. Esta es la designación frecuente para una lesión desmielinizantes inflamatoria de evolución aguda en la médula espinal, que resulta ser en la mayoría de los casos una expresión de EM, desde el punto de vista clínico, la enfermedad se caracteriza por paraparesia de evolución rápida, nivel sensorial en el tronco, disfunción esfinteriana y signos de Babinsky bilaterales. Otras manifestaciones iniciales de EM en orden decreciente de frecuencia, son inestabilidad de la marcha, síntomas del tallo cerebral (diplopía, vértigos, vómitos) y trastornos de la micción. En una pequeña proporción de los casos se producen manifestaciones definidas, como hemiplejía, neuralgia del trigémino u otros síndromes dolorosos, parálisis facial, sordera o convulsiones. No es raro que la enfermedad se inicie con nistagmo y ataxia, con debilidad y espasticidad de las extremidades, lo cual demuestra afección de las vías cerebelosas y corticoespinales. Ocurren a menudo síntomas de disfunción vesical, la fatiga a menudo transitoria es otro síntoma peculiar de la EM.
Síntomas posteriores de la enfermedad. Manifiestan síntomas que señalan afección de nervios ópticos, tallo cerebral, cerebelo y médula espinal, paraparésia espástica asimétrica, hay un numero grande de pacientes que presentan depresión, irritabilidad y mal humor, pérdida de la memoria de retención, demencia global. Esta sintomatología, va apareciendo a medida que la lesión se disemina a lo largo del SNC, dado que al inicio la lesión es leve el diagnóstico puede ser incierto. Entre algunas manifestaciones secundarias se consideran; infecciones del tracto urinario, alteraciones nutricionales, trastornos emocionales, contracturas articulares, inestabilidad. Pueden presentarse síntomas por inducción temporal, por el calor o el ejercicio, como visión borrosa unilateral o de hormigueo y debilidad de una extremidad. Se ha demostrado desde el punto de vista experimental que estos fenómenos representan sensibilidad extrema de la conducción en las fibras nerviosas desmielinizantes a la elevación de la temperatura.
Causales Hasta 1988 en algunos textos se atribuía como causante de esta alteración neurológica un virus, o una respuesta inmunitaria anormal (por la presencia de agrupación de linfocitos y células plasmáticas alrededor de las venas), o por anormalidad en las células productoras de mielina. A partir de entonces, se han desarrollado múltiples estudios para obtener información acerca de factores que participan en el desarrollo de la enfermedad, como son rangos de edad más frecuente en los cuales se presenta, encontrando que en niños es muy baja, llegando a un nivel máximo de desarrollo a los 30 años; en mujeres es más elevada la frecuencia que en varones , algunos estudios afirman que el desarrollo de la enfermedad es mas alto en habitantes rurales que en urbanos. Actualmente se habla del riesgo de desarrollar la esclerosis múltiple al incrementar la latitud. Estudios realizados, demuestran que la EM se relaciona con localidades particulares más que con un grupo étnico determinado, poniendo de relieve la importancia de los factores ambientales en la génesis de la enfermedad. En cuanto al riesgo familiar, aún no está muy claro, pero se sabe que el más alto se presenta en los hermanos. El aspecto de la herencia se encuentra apoyado con estudios realizados en gemelos de los cuales se sabe que uno de ellos tiene EM, aunque no ha surgido ningún patrón de herencia mendeliana sostenido dentro de las familias que tienen más de un miembro afectado, otro factor que apoya la participación de un factor genético en la causación de EM es el descubrimiento de que ciertos antígenos de Histocompatibilidad (HLA) son más frecuentes en los pacientes con EM que en los sujetos testigos.
Con respecto a los factores celulares, la atención se ha centrado en los últimos años en la función patogenética de los Linfocitos T que regulan las reacciones inmunológicas ya sea como potencializadores (células T auxiliares) o como inhibidores (células T supresoras) de la producción de inmunoglobulina por los Linfocitos B. Las llamadas células t auxiliares se encuentran en abundancia en las placas de EM y rodeando a las venulas. Se ha demostrado que los receptores de las células T reaccionan a los antígenos de presentados por las moléculas del complejo mayor de Histocompatibilidad II. Se cree que esta reacción estimula la proliferación de células T, activación de células B y secreción de citocinas (interferon beta e interferon gama), estos sucesos celulares se encargan de destrucción de la barrera hematocerebral, y si son de intensidad suficiente de destrucción de oligodendrocitos y la mielina. Aún no han podido definirse por completo los mecanismos inmunológicos que operan en la génesis de la esclerosis múltiple, es más, no se ha podido identificar un autoantígeno.
Tratamiento Todavía no se dispone de ningún medicamento capaz de "curar" la EM, aunque esto no significa que no exista tratamiento. Debido a que cada paciente afectado de EM evoluciona de manera distinta existen diferentes tratamientos.
A grandes rasgos se puede hablar de: - Tratamientos dirigidos a modificar la evolución natural de la enfermedad. - Tratamientos que se destinan a paliar la presencia de síntomas que interfieren en las actividades cotidianas o las complicaciones. - Tratamiento rehabilitador.
Simplificar el tratamiento farmacológico es muy difícil, dado que cada enfermo es diferente. Cada paciente debe ponerse en contacto con su neurólogo, que es la persona que mejor conoce su caso y tipo de enfermedad y puede informarle sobre los tratamientos que podrían ser eficaces en su caso. Se han propuesto numerosos tratamientos, de los cuales ninguno ha mostrados total eficacia, dado que disminuyen algunas de los síntomas, más no erradican la enfermedad por completo, la mayoría incluyen fármacos antiinflamatorios como metilpresdnosilona seguida por dosis orales elevadas de prednisona, para abortar o acortar las exacerbaciones agudas o subagudas de EM o la neuritis óptica e inmunosupresores, los cuales modifican la reactividad inmunitaria, entre estos se encuentran fármacos como azatioprina y ciclofosfamida. Para tratar el problema de la fatiga en pacientes con EM se emplea Amantadina y Pemolina. Hay dos nuevas formas de tratamiento que parecen promisorias para alterar en grado modesto la evolución natural de la enfermedad, como son el interferón beta inyectado por vía subcutánea el cual disminuye la frecuencia y la gravedad de los ataques y el número de lesiones de la EM, en este hay pruebas de que disminuye la desmielinización, pero, presenta otras complicaciones que recientemente han sido demostradas con el estudio realizado por Bramanti 1998, quien plantea que se ha demostrado el aumento de la espasticidad durante el tratamiento con interferon beta, pues en su estudio, 15 de 19 pacientes tratados, aumentaron la espasticidad después de dos meses, sin embargo al retirar el interferon esta persiste poco tiempo mientras se estabiliza, sugiriendo que este tratamiento no puede ser usado en todos los pacientes con esclerosis múltiple. Otro inconveniente se presenta con el tratamiento con Azatioprine, pues en el estudio realizado por Confaureux 1996, se plantea el incremento en el riesgo de desarrollar cáncer en pacientes que presentan EM y son tratados con esta droga durante más de diez años.
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