INTRODUCCION
La aparición de mutaciones en el ADN, si no son reparadas, tendría una serie de consecuencias importantes sobre el individuo y sobre las generaciones venideras. La estabilidad del ADN depende de la actividad continua de reparación del ADN. EL ADN dañado se puede sustituir por dos mecanismos: mediante una endonucleasa o mediante una nucleasa de reparación de reparación del ADN. Esta deja un espacio en la molécula del ADN que se rellena mediante la enzima polimerasa del ADN, siendo sellada la rotura de la hebra dañada por la ligasa del ADN. Los defectos en estos mecanismos dan como resultado un grupo de alteraciones síndrome de rotura cromosómica. Las mutaciones pueden ocurrir espontáneamente o como resultado de una exposición a agentes mutágenos tales como la radiación ionizante. Las enzimas de reparación del ADN continuamente corrigen las mutaciones.
Las células no pueden tolerar daños del ADN que comprometan la integridad y el acceso a la información esencial del genoma, aunque las células se mantienen funcionando mínimamente cuando se pierden o alteran genes no “esenciales”. Dependiendo del tipo de daño causado a la estructura de doble hélice, se desarrollan varios tipos de estrategias de reparación para recuperar la información perdida. En la célula se utilizan las cadenas complementarias no dañadas o el cromosoma hermano como plantilla de recuperación, sin el acceso a esta información la reparación del ADN es proclive a errores aunque es la forma habitual de reparación la mayoría de roturas en células de mamíferos se reparan sin utilizar esas plantillas.
El daño del ADN altera la configuración espacial de la hélice, y estas alteraciones pueden ser detectadas por la célula, una vez localizado el daño, las moléculas especificas de reparación de ADN se unen a la zona o cerca de ella, induciendo a otras moléculas a unírselas y formar un complejo que permite la reparación del daño









PROCESAMIENTO: REPARACION DEL ADN
Los daños en el ADN pueden ser reparados para mantener la integridad de la información genética, la importancia biológica de la reparación del ADN es evidente al encontrar múltiples mecanismos de reparación. Estos sistemas incluyen enzimas que simplemente revierten la modificación química, así como complejos enzimáticos más complicados que dependen de la redundancia de la información en la molécula de ADN duplex para reparar a la molécula.
La reparación del ADN es el mecanismo celular que restablece la secuencia del ADN a su estado original previo a la inducción de lecciones provocada por la radiación. Las células humanas tienen la capacidad para reparar el daño por su ADN que varían en velocidad, capacidad y fidelidad y por ello se explica las diferencias de radiosensibilidad en las distintas poblaciones celulares.
Para reparar el daño de una de las dos hebras de ADN hay numerosos mecanismos que pueden funcionar para reparar el ADN incluyen:
· Inversión directa del daño mediante varios mecanismos especializados en invertir dalos específicos. Por ejemplo, la metil-guanina-metil-transferasa (MGTMT) elimina específicamente grupos metilo de la guanina, y la fosfoliasa en bacterias rompe el enlace químico creado por la luz UV entre bases adyacentes de timidina. Estas enzimas no nesecitan una cadena sin dañar para hacer la reparación. Hay mecanismos de reparación por escisión que elimina el nucleótido dañado por uno no dañado complementario al que se encuentra en la cadena complementaria. Se incluyen:
· Reparación por escisión de bases (BER). Repara el daño sobre un solo nucleótido causado por oxidación, alquilación, hidrólisis o desaminación.
· Reparación por escisión de nucleótido (NER). Repara el daño que afectan a cadenas de 2 a 30 nucleótidos. Incluyen daños que deforman gravemente la hélice, como la dimerización de la timina causada por la luz UV, así como roturas de una sola cadena. Una forma especializada de NER es la llamada la reparación acoplada a la trascripción (TCR) que coloca enzimas reparadoras NER de alta prioridad sobre genes que están siendo transcritos activamente.
· Reparación de errores (MMR). Corrige errores de la replicación y recombinación de ADN que originan que nucleótido desapareados tras la replicación del ADN.
El daño del ADN puede subdividirse en dos tipo principales:
1. Daño endógeno como el ataque de radicales reactivos del oxigeno generando como subproductos del metabolismo normal (mutación espontánea).
2. Daño exógeno causado por agentes externos como:
a) Radiación ultravioleta [[UV de200-300nm]] del sol.
b) Radiaciones de otras frecuencias, incluyendo rayos X y rayos gamma.
c) Hidrólisis o rupturas térmicas.
d) Algunas toxinas de plantas
e) Productos químicos sintetizados por el hombre, como hidrocarburos del humo de los cigarrillos.
f) Tratamientos de quimioterapia y radioterapia.
Antes de la división celular la replicación de ADN dañado puede hacer que se incorporen bases erróneas en las cadenas complementarias de las dañadas. Cuando las bases dañadas pasan a las células hijas se hacen células mutadas (células que incorporan mutaciones), y no hay vuelta atrás (excepto que ocurriese una mutación reversa y conversión del gen).





Tipos de Daños
El daño endógeno afecta la estructura primaria más que a la secundaria de la doble hélice. Puede subdividirse en cuatro clases:
1. Oxidación de bases [por ejemplo 8-oxo-7,8 dihidroguanina (8-oxoG)] y producción de interrupciones en la cadena de ADN por formas oxidantes de oxigeno.
2. Alquilación de bases (normalmente mutilación), como la formación de 7-metilguanina.
3. Hidrólisis de bases, como la depurinación y depirimidación y errores en el apareamiento de bases, debido a replicaciones de ADN donde se incorpora una base errónea en la cadena de nueva formación.
Existen diferentes mecanismos en células humanas para la reparación de las radiaciones radioinducidas en el ADN como son:
· Reparación de bases dañadas: Se realiza a través de la escisión de bases y escisión de nucleótidos.
v Escisión de bases: Una vez que se reconoce la base nitrogenada dañada, una glicosidasa especifica, elimina la base dañada, una endonucleasa reconoce el hueco producido y con la ayuda una fosfodiesterasa corta el enlace fosfodiester luego la ADN polimerasa añade el nucleótido que falta y la ADN ligasa sella la rotura de la hélice.
v Escisión de nucleótidos: Se pone en marcha cuando la lesión radioinducida rigina dímeros de pirimidina (T-T, C-T y C-C). Cuando se reconoce el dímero, una glicosidasa corta la hebra de ADN dañada a ambos lados de la lesión, luego una helicasa elimina un fragmento con aproximadamente 12 nucleótidos entre los que se encuentran los que están dañados. Posteriormente, estos nucleótidos son nuevamente sintetizados por una polimerasa que utiliza la hebra complementaria intacta de molde. Finalmente una ligasa sella la unión.
v Reparación de roturas simples de cadena: Utiliza el mecanismo de escisión de bases. La reparación de roturas simples de cadena es un proceso rápido, ya que el 50% de las mismas se reparan en aproximadamente 15 minutos. Uno de los genes implicados en este tipo de reparación es el que codifica la enzima nuclear PARP-1 que reconoce las roturas simples de cadena.
v Reparación de roturas dobles de cadena: En este caso no existe una cadena intacta de ADN para ser utilizada de molde en el proceso de reparación. Las cadenas con rotura doble son reagrupadas entre 4 y 6 horas por la gran complejidad del proceso que casi siempre conduce a errores o mutaciones que conducen a la muerte celular, aunque existen células que soportan el daño, como las tumorales. Existen dos mecanismos de reparación que son:
v Reparación por recombinación de cromosomas homólogos: Están implicados al menos 5 genes: Ku 70, ku 80, DNA-PCKcx, ligasa IV, Xrcc4. Además existen otras dos proteínas como la ATM y la ATR que se activan al unirse a los extremos rotos del ADN originados por roturas dobles de cadena y comienzan la reparación. Algunas de estas proteínas intervienen en la interrupción del ciclo celular para que la célula tenga tiempo de reparar la lesión o inducir la apoptosis. También está involucrada el gen BCRA1 y BCRA2.
v Reparación por unión de extremos no homólogos: esto Requiere un locus recíproco en la cromátida hermana o secuencias de ADN que posean gran homología con aquella que ha sido dañada. Se activa cuando la lesión originada conlleva pérdida de material genético. Es un mecanismo de reparación minoritario, dada la baja posibilidad de encontrar el locus recíproco dentro del genoma completo de la célula.
Enfermedades humanas por trastornos en la reparación de ADN:
1. Xeroderma pigmentosum.
2. Ataxia-telangiectasia.
3. Anemia de Fanconi.
4. Cáncer de mama hereditario por BRCA1/BRCA2.
5. Síndrome de Nijmegen.
Alteraciones en los mecanismos de reparación de ADN como marcador:
1. Marcador de riesgo de enfermedad neoplásica: La proteína-quinasa dependiente de ADN (DNA-PK) es un marcador de cáncer de pulmón.
2. Marcador de respuesta al tratamiento: La proteína ATM se activa inmediatamente tras exposición de las células a la radiación ionizante. Si se inhibe selectivamente en las células tumorales, las hace más sensibles a la radiación que las células normales. La inhibición de la PARP-1 también potencia la muerte celular por radiación.






































Conclusión

El ADN es el responsable de la información genética que contiene la celula, a si, si este sufre algún daño en su estructura bien sea por radiaciones que lo afecten, puede cambiar el mecanismo de información de esta provocándole serios problemas en la codificación y la transcripción del ADN, estos daños son reparados por un proceso llamado reparación del ADN, que consiste en la reparación de la hebra de ADN dañada, mediante unas enzimas que ayudan este proceso logrando reparar el daño causado.












































Trabajo de procesamiento reparación de ADN










Luis Andrés Riaño
Cesar Orozco
Walter Rafael ospino
Jesús peralta
Luis de los santos
1a









Drsc Luis Carlos Ortiz













Facultad de medicina
Universidad simón bolívar
Barranquilla, Colombia
2007